Studie palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem nebo tamoxifenem jako léčba metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza karcinomu prsu s průkazem metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, která není vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
• Pacienti ve věku 18 let nebo starší, pacientky by měly být buď:
• Postmenopauzální, jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:
• Věk >=60 let;
• Věk <60 let a ukončení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny;
• Dokumentovaná bilaterální ooforektomie;
• Lékařsky potvrzené selhání vaječníků.

NEBO

• Pre/peri-menopauzální, tj. nesplňující kritéria postmenopauzy, kteří jsou současně léčeni agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (goserelin nebo leuprolid). První injekce by měla být podána nejméně dva týdny před zahájením studie.
• Dokumentace ER-pozitivního a/nebo PR-pozitivního tumoru (≥1 % pozitivně obarvených buněk) na základě nejnovější biopsie tumoru (pokud se nejedná pouze o kostní onemocnění, prodiskutujte se studiem PI, pokud jsou výsledky nesouhlasné) za použití testu v souladu s místními standardy.
• Dokumentovaný nádor lidského epidermálního růstového faktoru receptor 2 negativní (HER2-) na základě lokálního testování na nejnovější biopsii nádoru: HER2-negativní nádor je stanoven jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo negativní pomocí in situ hybridizace (FISH/CISH/SISH) definované jako poměr HER2/CEP17 <2 nebo pro hodnocení jedinou sondou počet kopií HER2 <4.
• Musí dostat předchozí léčbu mechanistickým cílem rapamycinu (mTOR) nebo inhibitorem fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)
• U metastatického onemocnění jsou povoleny až 2 předchozí řady chemoterapie.
• Je povolen libovolný počet linií předchozí hormonální terapie
• Pacienti s jasnou progresí buď tamoxifenem, nebo fulvestrantem by měli dostávat alternativní lék. Pacienti s jasnou progresí na obou lécích nejsou vhodní.
• Schopnost provést biopsii kůže a nádoru. Pacienti bez dostupného nádoru pro biopsii budou zvažováni případ od případu.
• Pacienti, u kterých nelze provést biopsii, nebudou nahrazeni (ačkoli může být nahrazeno až 5 nezpůsobilých/neocenitelných pacientů)
• Pacient bez biopsie přístupného nádoru musí být vyčištěn PI studie; v každém rameni studie bude povoleno až 10 pacientů bez bioptického nádoru.
• Pacienti bez dostupného nádoru pro biopsii musí poskytnout archivovaný nádor z poslední dostupné biopsie
• Funkce kostní dřeně, jater a ledvin takto:

Přiměřená funkce kostní dřeně:

• leukocyty > 2500/ml
• absolutní počet neutrofilů > 1 000/ml
• krevní destičky > 100 000/ml"

Přiměřená funkce jater:

• celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů (s výjimkou Gilbertovy choroby se zvýšeným pouze nepřímým bilirubinem)
• aspartátaminotransferáza (AST) / (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• alaninaminotransferáza (ALT) / (sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Přiměřená funkce ledvin:
• kreatinin v normálních ústavních mezích
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění definované v RECIST verze 1.1. Nádorové léze, které byly dříve ozářeny nebo podrobeny jiné lokoregionální terapii, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že progrese v léčeném místě po dokončení terapie bude jasně zdokumentována.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Řešení akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň <=1 (kromě alopecie)
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem cyklin-dependentní kinázy (CDK) a/nebo fulvestrantem i tamoxifenem u metastatického onemocnění s jasnou progresí.
• Pacienti s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálním rozšířením, s rizikem život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu podle hodnocení zkoušejícího.
• Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou vhodní, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou klinicky stabilní bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před randomizací.
• Současné užívání potravin nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, léků, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (příklady viz sekce zakázané léky) a léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval. Viz zakázané léky v příloze 5.
• Velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radioterapie nebo jiná protinádorová terapie do 2 týdnů před randomizací.
• Jakákoli jiná malignita během 3 let před randomizací, kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• QTc interval >480 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE >=2, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo cerebrovaskulární příhoda s výjimkou tranzitorní ischemické ataky.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci palbociklibu, jako například operace GI v anamnéze s může vést ke střevním slepým kličkám a pacientům s klinicky významnou gastroparézou, syndromem krátkého střeva, nevyřešenou nevolností, zvracením, aktivním zánětem střevní onemocnění nebo průjem CTCAE v4.0 stupně >1.
• Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.
• Abnormality v koagulaci, jako je krvácivá diatéza nebo léčba antikoagulancii (která nelze bezpečně zadržet pro biopsii), které by vylučovaly biopsie nádoru a kůže.
• Pro fulvestrant: Pokračující antikoagulace, která by vylučovala IM injekci
• Pro tamoxifen: Zdokumentovaný hyperkoagulační stav bez antikoagulace
• Známá nebo možná hypersenzitivita na palbociklib (CTCAE v4.0).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušející, by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo (fáze 1-4) během 2 týdnů před randomizací aktuální studie.
• Ženy by během této studie neměly otěhotnět ani kojit. Metody antikoncepce jsou přijatelné a budou prodiskutovány s účastníky studie.