Un estudio de palbociclib en combinación con fulvestrant o tamoxifeno como tratamiento para el cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de cáncer de mama con evidencia de enfermedad metastásica o localmente avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
• Pacientes de 18 años de edad o mayores, las pacientes femeninas deben ser:
• Posmenopáusica, definida por al menos uno de los siguientes criterios:
• Edad >=60 años;
• Edad <60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica;
• Ovariectomía bilateral documentada;
• Insuficiencia ovárica médicamente confirmada.

O

• Premenopáusicas/perimenopáusicas, es decir, que no cumplen los criterios para ser posmenopáusicas y que también están recibiendo tratamiento continuo con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (goserelina o leuprolida). La primera inyección debe realizarse al menos dos semanas antes del inicio del estudio.
• Documentación de tumor ER-positivo y/o PR-positivo (≥1 % de células teñidas positivas) en base a la biopsia tumoral más reciente (a menos que se trate de una enfermedad solo ósea, discuta con el IP del estudio si los resultados son discordantes) utilizando un ensayo consistente con los estándares locales.
• Tumor negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-) documentado según las pruebas locales en la biopsia tumoral más reciente: el tumor HER2 negativo se determina como una puntuación inmunohistoquímica de 0/1+ o negativa por hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) definida como una relación HER2/CEP17 <2 o para la evaluación con una sola sonda, un número de copias de HER2 <4.
• Debe haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) o de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
• Se permiten hasta 2 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico.
• Se permite cualquier número de líneas de terapia hormonal previa
• Los pacientes con progresión clara con tamoxifeno o fulvestrant deben recibir el agente alternativo. Los pacientes con progresión clara con ambos medicamentos no son elegibles.
• Posibilidad de realizar una biopsia de piel y tumor. Los pacientes sin tumor accesible para biopsia se considerarán caso por caso.
• Los pacientes a los que no se les pueda realizar una biopsia no serán reemplazados (aunque se pueden reemplazar hasta 5 pacientes no elegibles/no valiosos)
• Un paciente sin tumor susceptible de biopsia debe ser aprobado por el PI del estudio; se permitirán hasta 10 pacientes sin tumor susceptible de biopsia en cada brazo del estudio.
• Los pacientes sin tumor accesible para la biopsia deben proporcionar el tumor archivado de la biopsia más reciente disponible
• Función de la médula ósea, hepática y renal de la siguiente manera:

Función adecuada de la médula ósea:

• leucocitos > 2500/mL
• recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mL
• plaquetas > 100.000/mL"

Función hepática adecuada:

• bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales (a menos que la enfermedad de Gilbert solo tenga bilirrubina indirecta elevada)
• aspartato aminotransferasa (AST) / (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• alanina aminotransferasa (ALT) / (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Función renal adecuada:
• creatinina dentro de los límites institucionales normales
• Enfermedad medible o evaluable según la definición de RECIST versión 1.1. Las lesiones tumorales previamente irradiadas o sometidas a otra terapia locorregional solo se considerarán medibles si la progresión en el sitio tratado después de completar la terapia está claramente documentada.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Resolución de efectos tóxicos agudos de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Grado <=1 (excepto alopecia)
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK), y/o fulvestrant y tamoxifeno en el entorno metastásico con clara progresión.
• Pacientes con diseminación visceral avanzada/metastásica, sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo según la evaluación del investigador.
• Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión del cordón umbilical son elegibles si han recibido tratamiento definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están clínicamente estables sin anticonvulsivos ni esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
• Uso actual de alimentos o medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores de CYP3A4, medicamentos que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 (para ver ejemplos, consulte la sección de medicamentos prohibidos) y medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Ver medicamentos prohibidos en el anexo 5.
• Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia u otra terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
• Cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Intervalo QTc >480 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas continuas de grado NCI CTCAE >=2, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o accidente cerebrovascular, excepto ataque isquémico transitorio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de palbociclib, como antecedentes de cirugía GI que puede resultar en asas intestinales ciegas y pacientes con gastroparesia clínicamente significativa, síndrome de intestino corto, náuseas no resueltas, vómitos, inflamación activa enfermedad intestinal o diarrea de CTCAE v4.0 Grado >1.
• Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
• Anomalías en la coagulación, como diátesis hemorrágica o tratamiento con anticoagulantes (que no se pueden retener de manera segura para la biopsia) que impedirían la realización de biopsias de piel y tumor.
• Para fulvestrant: anticoagulación en curso que impediría una inyección IM
• Para tamoxifeno: estado de hipercoagulabilidad documentado sin recibir anticoagulación
• Hipersensibilidad conocida o posible a palbociclib (CTCAE v4.0).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente o activo, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio de el investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación (Fases 1-4) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización del estudio actual.
• Las mujeres no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio. Los métodos anticonceptivos son aceptables y se discutirán con los participantes del estudio.