Een studie van Palbociclib in combinatie met fulvestrant of tamoxifen als behandeling voor gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van borstkanker met bewijs van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, niet vatbaar voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling.
• Patiënten van 18 jaar of ouder, vrouwelijke patiënten moeten:
• Postmenopauzaal, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:
• Leeftijd >=60 jaar;
• Leeftijd <60 jaar en stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak;
• Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie;
• Medisch bevestigd ovarieel falen.

OF

• Pre/peri-menopauzaal, dwz niet voldoen aan de criteria om postmenopauzaal te zijn en die ook een lopende behandeling krijgen met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten (gosereline of leuprolide). De eerste injectie moet minstens twee weken voor de start van de studie plaatsvinden.
• Documentatie van ER-positieve en/of PR-positieve tumor (≥1% positief gekleurde cellen) op basis van de meest recente tumorbiopsie (tenzij botziekte, bespreek met studie PI als de resultaten niet overeenstemmen) met behulp van een assay die in overeenstemming is met lokale normen.
• Gedocumenteerde menselijke epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-) tumor op basis van lokale tests op de meest recente tumorbiopsie: HER2-negatieve tumor wordt bepaald als immunohistochemiescore 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) gedefinieerd als een HER2/CEP17-ratio <2 of voor beoordeling met één sonde een HER2-kopienummer <4.
• Moet een eerdere behandeling hebben ondergaan met een mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) of fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) -remmer
• In de gemetastaseerde setting zijn maximaal 2 eerdere lijnen chemotherapie toegestaan.
• Elk aantal lijnen van eerdere hormoontherapie is toegestaan
• Patiënten met duidelijke progressie op tamoxifen of fulvestrant dienen het alternatieve middel te krijgen. Patiënten met duidelijke progressie op beide medicijnen komen niet in aanmerking.
• Mogelijkheid om een ​​huid- en tumorbiopsie te ondergaan. Patiënten zonder toegankelijke tumor voor biopsie zullen van geval tot geval worden bekeken.
• Patiënten bij wie geen biopsie kan worden uitgevoerd, worden niet vervangen (hoewel maximaal 5 patiënten die niet in aanmerking komen/van onschatbare waarde zijn, kunnen worden vervangen)
• Een patiënt zonder voor biopsie vatbare tumor moet worden goedgekeurd door de PI van het onderzoek; tot 10 patiënten zonder biopsiegevoelige tumor zullen in elke tak van het onderzoek worden toegelaten.
• Patiënten zonder toegankelijke tumor voor biopsie moeten een gearchiveerde tumor overleggen van de meest recente biopsie die beschikbaar is
• Beenmerg-, lever- en nierfunctie als volgt:

Adequate beenmergfunctie:

• leukocyten > 2500/ml
• absoluut aantal neutrofielen > 1.000/ml
• bloedplaatjes > 100.000/ml"

Adequate leverfunctie:

• totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen (tenzij de ziekte van Gilbert met alleen verhoogd indirect bilirubine)
• aspartaataminotransferase (AST) / (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• alanineaminotransferase (ALT) / (serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Adequate nierfunctie:
• creatinine binnen normale institutionele grenzen
• Meetbare of evalueerbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Tumorlaesies die eerder zijn bestraald of onderworpen aan andere locoregionale therapie, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie op de behandelde plaats na voltooiing van de therapie duidelijk is gedocumenteerd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Herstel van acute toxische effecten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot National Cancer Institute (NCI) CTCAE-graad <=1 (behalve alopecia)
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een cycline-afhankelijke kinase (CDK)-remmer en/of zowel fulvestrant als tamoxifen in de gemetastaseerde setting met duidelijke progressie.
• Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale verspreiding, met een risico op levensbedreigende complicaties op korte termijn volgens beoordeling door de onderzoeker.
• Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. radiotherapie, stereotactische chirurgie) en klinisch stabiel zijn van anticonvulsiva en steroïden gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie.
• Huidig ​​gebruik van voedsel of medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn, medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn (zie voor voorbeelden het gedeelte over verboden medicijnen) en medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Zie verboden medicijnen in bijlage 5.
• Grote operatie, chemotherapie, radiotherapie of andere antikankertherapie binnen 2 weken vóór randomisatie.
• Elke andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de cervix.
• QTc-interval >480 msec (gebaseerd op de gemiddelde waarde van de drievoudige ECG's), familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad >=2, symptomatisch congestief hartfalen of cerebrovasculair accident met uitzondering van voorbijgaande ischemische aanvallen.
• Stoornissen van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van palbociclib significant kan veranderen, zoals een voorgeschiedenis van gastro-intestinale operaties die kunnen resulteren in intestinale blinde lussen en patiënten met klinisch significante gastroparese, kortedarmsyndroom, onopgeloste misselijkheid, braken, actieve inflammatoire darmziekte of diarree van CTCAE v4.0 Graad >1.
• Eerdere hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie.
• Stollingsafwijkingen zoals bloedingsdiathese of behandeling met anticoagulantia (die niet veilig kunnen worden aangehouden voor biopsie) die tumor- en huidbiopten zouden uitsluiten.
• Voor fulvestrant: aanhoudende antistolling die een IM-injectie zou uitsluiten
• Voor tamoxifen: Gedocumenteerde hypercoaguleerbare toestand die geen antistolling krijgt
• Bekende of mogelijke overgevoeligheid voor palbociclib (CTCAE v4.0).
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) (fasen 1-4) binnen 2 weken vóór randomisatie van het huidige onderzoek.
• Vrouwen mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven. Methoden voor anticonceptie zijn acceptabel en zullen met de deelnemers aan de studie worden besproken.