Uno studio su Palbociclib in combinazione con Fulvestrant o Tamoxifen come trattamento per il carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di carcinoma mammario con evidenza di malattia metastatica o localmente avanzata, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni, le pazienti di sesso femminile devono essere:
• Postmenopausa, come definito da almeno uno dei seguenti criteri:
• Età >=60 anni;
• Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica;
• Ovariectomia bilaterale documentata;
• Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico.

O

• Pre/peri-menopausa, vale a dire che non soddisfano i criteri per essere in postmenopausa e che stanno anche ricevendo un trattamento in corso con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (goserelina o leuprolide). La prima iniezione deve avvenire almeno due settimane prima dell'inizio dello studio.
• Documentazione di tumore ER-positivo e/o PR-positivo (cellule colorate positive ≥1%) basata sulla biopsia del tumore più recente (a meno che non si tratti di malattia esclusivamente ossea, discutere con il PI dello studio se i risultati sono discordanti) utilizzando un test coerente con gli standard locali.
• Tumore documentato negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-) basato su test locali sulla biopsia tumorale più recente: il tumore HER2-negativo è determinato come punteggio immunoistochimico 0/1+ o negativo mediante ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH) definito come rapporto HER2/CEP17 <2 o per la valutazione di una singola sonda un numero di copie HER2 <4.
• Deve aver ricevuto un trattamento precedente con un bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) o un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)
• Nel setting metastatico sono consentite fino a 2 precedenti linee di chemioterapia.
• È consentito qualsiasi numero di linee di precedente terapia ormonale
• I pazienti con chiara progressione su tamoxifene o fulvestrant dovrebbero ricevere l'agente alternativo. I pazienti con chiara progressione su entrambi i farmaci non sono ammissibili.
• Possibilità di sottoporsi a biopsia cutanea e tumorale. I pazienti senza tumore accessibile per la biopsia saranno considerati caso per caso.
• I pazienti che non possono essere sottoposti a biopsia non verranno sostituiti (sebbene sia possibile sostituire fino a 5 pazienti non idonei/non valutabili)
• Un paziente senza tumore suscettibile di biopsia deve essere autorizzato dal PI dello studio; saranno ammessi fino a 10 pazienti senza tumore suscettibile di biopsia in ciascun braccio dello studio.
• I pazienti senza tumore accessibile per la biopsia devono fornire il tumore archiviato dalla biopsia più recente disponibile
• Midollo osseo, funzionalità epatica e renale come segue:

Adeguata funzionalità del midollo osseo:

• leucociti > 2500/mL
• conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mL
• piastrine > 100.000/ml"

Funzionalità epatica adeguata:

• bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (a meno che solo malattia di Gilbert con elevata bilirubina indiretta)
• aspartato aminotransferasi (AST) / (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• alanina aminotransferasi (ALT) / (transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Funzionalità renale adeguata:
• creatinina entro i normali limiti istituzionali
• Malattia misurabile o valutabile come definita da RECIST versione 1.1. Le lesioni tumorali precedentemente irradiate o sottoposte ad altra terapia locoregionale saranno considerate misurabili solo se la progressione nel sito trattato dopo il completamento della terapia è chiaramente documentata.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Risoluzione degli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al National Cancer Institute (NCI) Grado CTCAE <=1 (eccetto alopecia)
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) e/o sia fulvestrant che tamoxifene nel contesto metastatico con chiara progressione.
• Pazienti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche note, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo sono eleggibili se sono stati trattati definitivamente (ad esempio, radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
• Uso corrente di alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (per esempi, vedere la sezione sui farmaci proibiti) e farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. Vedere farmaci proibiti nell'appendice 5.
• - Chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia o altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima della randomizzazione.
• - Qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
• Intervallo QTc >480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE >=2, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o accidente cerebrovascolare escluso attacco ischemico transitorio.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di palbociclib, come una storia di chirurgia gastrointestinale che può causare anse intestinali cieche e pazienti con gastroparesi clinicamente significativa, sindrome dell'intestino corto, nausea irrisolta, vomito, infiammazione attiva malattia intestinale o diarrea di grado CTCAE v4.0 >1.
• Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.
• Anomalie della coagulazione come diatesi emorragica o trattamento con anticoagulanti (che non possono essere trattenuti in modo sicuro per la biopsia) che precluderebbero biopsie tumorali e cutanee.
• Per fulvestrant: anticoagulazione in corso che precluderebbe un'iniezione IM
• Per tamoxifene: stato di ipercoagulabilità documentato senza terapia anticoagulante
• Ipersensibilità nota o possibile a palbociclib (CTCAE v4.0).
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio di l'investigatore, renderebbe il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio.
• - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali (fasi 1-4) entro 2 settimane prima della randomizzazione dello studio in corso.
• Le donne non devono rimanere incinte o allattare durante questo studio. I metodi di controllo delle nascite sono accettabili e saranno discussi con i partecipanti allo studio.