Eine Studie zu Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant oder Tamoxifen zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs mit Anzeichen einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist.
• Patienten ab 18 Jahren, weibliche Patienten sollten entweder:
• Postmenopausal, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
• Alter >=60 Jahre;
• Alter <60 Jahre und Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache;
• Dokumentierte bilaterale Oophorektomie;
• Ärztlich bestätigtes Eierstockversagen.

ODER

• Prä-/perimenopausale Patienten, d. h. Personen, die die Kriterien für eine postmenopausale Erkrankung nicht erfüllen und außerdem eine fortlaufende Behandlung mit Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) (Goserelin oder Leuprolid) erhalten. Die erste Injektion sollte mindestens zwei Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Dokumentation des ER-positiven und/oder PR-positiven Tumors (≥ 1 % positiv gefärbte Zellen) auf der Grundlage der letzten Tumorbiopsie (es sei denn, es handelt sich nur um eine Knochenerkrankung, besprechen Sie mit Studien-PI, wenn die Ergebnisse nicht übereinstimmen) unter Verwendung eines Assays, der den lokalen Standards entspricht.
• Dokumentierter humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativer (HER2-) Tumor basierend auf lokalen Tests der letzten Tumorbiopsie: HER2-negativer Tumor wird als immunhistochemischer Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH) bestimmt als HER2/CEP17-Verhältnis <2 oder für die Einzelsondenbewertung eine HER2-Kopienzahl <4.
• Muss zuvor mit einem mechanistischen Rapamycin-Target (mTOR) oder Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibitor (PI3K) behandelt worden sein
• Bis zu 2 vorherige Chemotherapielinien sind im metastasierten Umfeld zulässig.
• Es sind beliebig viele Linien einer vorangegangenen Hormontherapie zulässig
• Patienten mit deutlicher Progression unter Tamoxifen oder Fulvestrant sollten das alternative Mittel erhalten. Patienten mit deutlicher Progression beider Medikamente sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Möglichkeit einer Haut- und Tumorbiopsie. Patienten ohne zugänglichen Tumor für eine Biopsie werden von Fall zu Fall berücksichtigt.
• Patienten, die nicht biopsiert werden können, werden nicht ersetzt (obwohl bis zu 5 nicht teilnahmeberechtigte/nicht wertbare Patienten ersetzt werden können)
• Ein Patient ohne biopsiefähigen Tumor muss vom PI der Studie freigegeben werden; In jedem Arm der Studie werden bis zu 10 Patienten ohne biopsiefähigen Tumor zugelassen.
• Patienten ohne zugänglichen Tumor für eine Biopsie müssen einen archivierten Tumor aus der aktuellsten verfügbaren Biopsie vorlegen
• Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion wie folgt:

Ausreichende Knochenmarksfunktion:

• Leukozyten > 2500/ml
• absolute Neutrophilenzahl > 1.000/ml
• Blutplättchen > 100.000/ml“

Ausreichende Leberfunktion:

• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen (es sei denn, Gilbert-Krankheit mit nur erhöhtem indirektem Bilirubin)
• Aspartataminotransferase (AST) / (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) < 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Alanin-Aminotransferase (ALT) / (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Ausreichende Nierenfunktion:
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
• Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1. Tumorläsionen, die zuvor bestrahlt oder einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurden, gelten nur dann als messbar, wenn das Fortschreiten an der behandelten Stelle nach Abschluss der Therapie eindeutig dokumentiert ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Auflösung akuter toxischer Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe gemäß CTCAE-Grad <= 1 des National Cancer Institute (NCI) (außer Alopezie)
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, sie zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK)-Inhibitor und/oder sowohl Fulvestrant als auch Tamoxifen im metastasierten Zustand mit deutlicher Progression.
• Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes kurzfristig das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen besteht.
• Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum. Patienten mit ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie endgültig behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) und vor der Randomisierung für mindestens 4 Wochen klinisch stabil ohne Antikonvulsiva und Steroide waren.
• Derzeitiger Konsum von Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Inhibitoren sind, Medikamenten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind (Beispiele finden Sie im Abschnitt „Verbotene Medikamente“) und Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Siehe verbotene Medikamente in Anhang 5.
• Größere Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.
• Jede andere bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• QTc-Intervall >480 ms (basierend auf dem Mittelwert der dreifachen EKGs), familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen oder kurzen QT-Syndroms, Brugada-Syndroms oder bekannte Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen mit NCI-CTCAE-Grad >=2, symptomatische Herzinsuffizienz oder zerebrovaskulärer Unfall, ausgenommen transitorische ischämische Attacke.
• Eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, die die Resorption von Palbociclib erheblich verändern kann, wie z. B. eine Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte, kann zu blinden Darmschleifen und bei Patienten mit klinisch signifikanter Gastroparese, Kurzdarmsyndrom, ungelöster Übelkeit, Erbrechen und aktiver Entzündung führen Darmerkrankung oder Durchfall von CTCAE v4.0 Grad >1.
• Vorherige Transplantation hämatopoetischer Stammzellen oder Knochenmark.
• Gerinnungsstörungen wie Blutungsdiathese oder Behandlung mit Antikoagulanzien (die für eine Biopsie nicht sicher aufbewahrt werden können), die eine Tumor- und Hautbiopsie ausschließen würden.
• Für Fulvestrant: Laufende Antikoagulation, die eine IM-Injektion ausschließen würde
• Für Tamoxifen: Dokumentierter hyperkoagulierbarer Zustand, der keine Antikoagulation erhält
• Bekannte oder mögliche Überempfindlichkeit gegen Palbociclib (CTCAE v4.0).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung von würde der Patient für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sein.
• Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten (Phasen 1–4) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung der aktuellen Studie.
• Frauen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Verhütungsmethoden sind akzeptabel und werden mit den Studienteilnehmern besprochen.