Исследование палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом или тамоксифеном для лечения метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с признаками метастатического или местно-распространенного заболевания, не поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
• Пациенты в возрасте 18 лет и старше, пациенты женского пола должны быть:
• Постменопауза, определяемая хотя бы одним из следующих критериев:
• Возраст >=60 лет;
• Возраст <60 лет и прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины;
• Документированная двусторонняя овариэктомия;
• Медицински подтвержденная недостаточность яичников.

ИЛИ

• Пре/перименопауза, т. е. не соответствующие критериям постменопаузы, которые также получают постоянное лечение агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ) (гозерелин или лейпролид). Первая инъекция должна быть произведена не менее чем за две недели до начала исследования.
• Документирование ER-положительной и/или PR-положительной опухоли (≥1% положительных окрашенных клеток) на основе самой последней биопсии опухоли (за исключением случаев заболевания только кости, при несовпадении результатов обсудите с PI исследования) с использованием анализа, соответствующего местным стандартам.
• Задокументированная опухоль, отрицательная по рецептору эпидермального фактора роста 2 человека (HER2-), основанная на локальном тестировании самой последней биопсии опухоли: HER2-отрицательная опухоль определяется как иммуногистохимическая оценка 0/1+ или отрицательная по гибридизации in situ (FISH/CISH/SISH) определяется как отношение HER2/CEP17 <2 или для оценки одного зонда количество копий HER2 <4.
• Должен пройти предварительное лечение механистической мишенью рапамицина (mTOR) или ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)
• При наличии метастазов допускается до 2 предшествующих линий химиотерапии.
• Допускается любое количество линий предшествующей гормональной терапии.
• Пациенты с явным прогрессированием на тамоксифене или фулвестранте должны получать альтернативный препарат. Пациенты с явным прогрессированием на обоих препаратах не подходят.
• Возможность проведения биопсии кожи и опухоли. Пациенты без доступной для биопсии опухоли будут рассматриваться в индивидуальном порядке.
• Пациенты, у которых нельзя провести биопсию, не будут заменены (хотя можно заменить до 5 неподходящих/неоценимых пациентов)
• Пациент без опухоли, поддающейся биопсии, должен быть допущен к участию в исследовании; в каждую группу исследования будет допущено до 10 пациентов без опухоли, поддающейся биопсии.
• Пациенты без доступной для биопсии опухоли должны предоставить архив опухоли из самой последней доступной биопсии.
• Костный мозг, печень и почки функционируют следующим образом:

Адекватная функция костного мозга:

• лейкоциты > 2500/мл
• абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мл
• тромбоциты > 100 000/мл"

Адекватная функция печени:

• общий билирубин в пределах нормы (за исключением болезни Жильбера только с повышенным непрямым билирубином)
• аспартатаминотрансфераза (АСТ) / (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• аланинаминотрансфераза (АЛТ) / (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Адекватная функция почек:
• креатинин в пределах нормы
• Измеряемое или оцениваемое заболевание согласно определению RECIST версии 1.1. Опухолевые поражения, ранее облученные или подвергнутые другой местной терапии, будут считаться поддающимися измерению только в том случае, если четко задокументировано прогрессирование в обработанном участке после завершения терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Разрешение острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургических процедур в соответствии с Национальным институтом рака (NCI) CTCAE Grade <=1 (за исключением алопеции)
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать

Критерий исключения:

• Предварительное лечение любым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) и/или фулвестрантом и тамоксифеном при наличии метастазов с явным прогрессированием.
• Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным распространением, с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе по оценке исследователя.
• Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение (например, лучевая терапия, стереотаксическая хирургия) и клинически стабильны при приеме противосудорожных препаратов и стероидов в течение как минимум 4 недель до рандомизации.
• Текущее употребление продуктов питания или лекарств, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP3A4, препаратов, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (например, см. раздел о запрещенных препаратах), и препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT. См. запрещенные лекарства в приложении 5.
• Обширное хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия или другая противораковая терапия в течение 2 недель до рандомизации.
• Любое другое злокачественное новообразование в течение 3 лет до рандомизации, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• Интервал QTc > 480 мс (на основе среднего значения трех повторных ЭКГ), семейный или личный анамнез синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного анамнеза удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии.

QTc (Базетт) = QT/√RR

• Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, продолжающаяся сердечная аритмия степени >=2 по NCI CTCAE, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или нарушение мозгового кровообращения, за исключением транзиторной ишемической атаки.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание палбоциклиба, например, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которое может привести к слепым петлям кишечника, а также у пациентов с клинически значимым гастропарезом, синдромом короткой кишки, непреодолимой тошнотой, рвотой, активным воспалением. заболевание кишечника или диарея CTCAE v4.0 Grade >1.
• Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
• Нарушения коагуляции, такие как геморрагический диатез или лечение антикоагулянтами (которые нельзя безопасно использовать для биопсии), которые исключают биопсию опухоли и кожи.
• Для фулвестранта: постоянная антикоагулянтная терапия, исключающая в/м инъекцию.
• Для тамоксифена: документально подтвержденное состояние гиперкоагуляции, отсутствие антикоагулянтной терапии.
• Известная или возможная гиперчувствительность к палбоциклибу (CTCAE v4.0).
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов (фазы 1-4) в течение 2 недель до рандомизации текущего исследования.
• Женщины не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Методы контроля над рождаемостью приемлемы и будут обсуждаться с участниками исследования.