Undersøkelse av meningokokkvaksiner hos voksne

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningokokker) er en ledende årsak til bakteriell meningitt og septikemi over hele verden. Innføringen av serotypespesifikke glykokonjugatvaksiner i rutinemessig spedbarnsvaksineringsplan, i land som Storbritannia, har ført til dramatiske reduksjoner i sykdomsbyrden. Utviklingen av effektive vaksiner mot kapselgruppe B N. meningitidis har lenge vært et udekket behov og har nødvendiggjort utviklingen av nye tilnærminger til vaksinedesign. I 2013 ble den første kapselgruppe B meningokokkvaksinen lisensiert i Storbritannia. Den nye vaksinen (4CMenB, handelsnavn Bexsero ®), er produsert av Novartis Vaccines og inneholder fire komponenter - et rekombinant faktor H bindende protein (FHbp), Neisseria meningitidis kapselgruppe B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) fusjonsprotein, rekombinant Neisseria meningitidis gruppe B Neisseria adhesin A (NadA) protein og ytre membran vesikler (OMV) fra Neisseria meningitidis gruppe B stamme NZ98/254 inneholdende PorA P1.4. Denne multikomponentvaksinen er også referert til som "firekomponent meningokokk B" eller "4CMenB" vaksinen.

Faktor H-bindende protein er en viktig virulensfaktor uttrykt på overflaten av N. meningitidis og er en nøkkelkomponent i 4CMenB-vaksinen. Det er fastslått at funksjonen til FHbp er å binde human komplementfaktor H, hvis fysiologiske funksjon i sin tur er å fungere som en viktig nedregulator av vertens alternative komplementvei. Binding av human faktor H til bakterieoverflaten via FHbp antas å forstyrre komplementmediert lysis og er en viktig immununnvikelsesstrategi for N. meningitidis. Følgelig er FHbp et logisk mål for en beskyttende vaksine mot kapselgruppe B N. meningitidis.

Det gjenstår flere hull i vår kunnskap om de underliggende mekanismene som humane antistoffer mot FHbp fremkaller komplementmediert bakteriedrepende aktivitet. Hos mennesker immunisert med vaksiner som inneholder FHbp, forventes antigenet (FHbp) å danne et kompleks med human faktor H. De nøyaktige epitopene som er målrettet mot anti-FHbp-antistoffer hos vaksinerte er ikke fullstendig klarlagt. Det kan tenkes at dannelsen av et FHbp-faktor H-kompleks etter vaksinasjon kan forhindre eksponering av sentrale FHbp-epitoper. Derfor er det ikke kjent om interaksjonen mellom FHbp og human faktor H påvirker den bakteriedrepende aktiviteten til antistoffer produsert etter vaksinasjon med 4CMenB.

Denne studien vil undersøke bredden av beskyttende aktivitet av serum-anti-FHbp-antistoffresponser hos voksne immunisert med 4CMenB (Bexsero®)-vaksine, samt å undersøke naturen til B-celle- og T-celle-responsene indusert av vaksinasjon.

Vi tar sikte på å registrere 15 til 20 friske voksne i alderen 18 til 60 år, som vil bli immunisert med to doser 4CMenB (Bexsero®) med to måneders mellomrom i henhold til den lisensierte planen. Sera vil bli oppnådd ved baseline og etter hver dose vaksine, som vil bli analysert for IgG-antistoffresponser mot FHbp ved ELISA, samt for bakteriedrepende aktivitet mot et panel av genetisk forskjellige meningokokkstammer og for evnen til å hemme binding av FH til FHbp. Andre analyser for meningokokkimmunitet kan også utføres som antistoffbinding til levende bakterier målt ved flowcytometri, og serumantistoffenes evne til å gi passiv beskyttelse i en spedbarnsrottebakteremimodell. Laboratorieanalyser for å kvantifisere B- og T-celleresponsene som er spesifikke for 4CMenB-vaksinen vil bli utført ved å bruke perifere mononukleære blodceller (PBMCs) avledet fra studiedeltakere tatt prøver før og etter hver dose. Vi vil også undersøke om dannelsen av FH-FHbp-komplekset resulterer i generering av kryssreaktive antistoffer rettet mot faktor H.

Dette vil være den første studien på mennesker som i detalj utforsker anti-FHbp-karakteristikkene som genereres etter immunisering med 4CMenB (Bexsero®) og tilbyr en unik mulighet til å bruke en lisensiert vaksine for å forbedre vår forståelse av hvordan man induserer effektive beskyttende responser. Det er å håpe at resultatene fra denne studien vil bidra til vår forståelse av vertens respons på vaksinasjon mot kapselgruppe B N. meningitidis.