Badanie szczepionek meningokokowych u dorosłych

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningococcus) jest główną przyczyną bakteryjnego zapalenia opon mózgowych i posocznicy na całym świecie. Wprowadzenie szczepionek glikokoniugatowych swoistych dla serotypów do rutynowego schematu szczepień niemowląt w krajach takich jak Wielka Brytania doprowadziło do dramatycznego zmniejszenia obciążenia chorobami. Opracowanie skutecznych szczepionek przeciwko otoczkowej grupie B N. meningitidis od dawna jest niezaspokojoną potrzebą i wymagało opracowania nowych podejść do projektowania szczepionek. W 2013 roku w Wielkiej Brytanii zarejestrowano pierwszą kapsułkową szczepionkę meningokokową grupy B. Nowa szczepionka (4CMenB, nazwa handlowa Bexsero ®) jest produkowana przez Novartis Vaccines i zawiera cztery składniki - rekombinowane białko wiążące czynnik H (FHbp), białko fuzyjne Neisseria meningitidis otoczkowe grupy B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA), rekombinowane białko Neisseria meningitidis białko adhezyny A Neisseria B (NadA) i pęcherzyki błony zewnętrznej (OMV) ze szczepu Neisseria meningitidis grupy B NZ98/254 zawierające PorA P1.4. Ta wieloskładnikowa szczepionka jest również określana jako „czteroskładnikowa szczepionka przeciw meningokokom B” lub „4CMenB”.

Białko wiążące czynnik H jest ważnym czynnikiem wirulencji wyrażanym na powierzchni N. meningitidis i jest kluczowym składnikiem szczepionki 4CMenB. Ustalono, że funkcją FHbp jest wiązanie ludzkiego czynnika dopełniacza H, którego fizjologiczną funkcją z kolei jest działanie jako ważny regulator w dół alternatywnego szlaku dopełniacza gospodarza. Uważa się, że wiązanie ludzkiego czynnika H z powierzchnią bakterii poprzez FHbp zakłóca lizę za pośrednictwem dopełniacza i jest ważną strategią unikania układu odpornościowego przez N. meningitidis. W konsekwencji, FHbp jest logicznym celem dla szczepionki ochronnej przeciwko grupie otoczkowej B N. meningitidis.

Istnieje kilka luk w naszej wiedzy na temat podstawowych mechanizmów, dzięki którym ludzkie przeciwciała przeciwko FHbp wywołują aktywność bakteriobójczą, w której pośredniczy dopełniacz. Oczekuje się, że u ludzi immunizowanych szczepionkami zawierającymi FHbp antygen (FHbp) utworzy kompleks z ludzkim czynnikiem H. Dokładne epitopy, na które skierowane są przeciwciała anty-FHbp u szczepionych osób, nie zostały w pełni wyjaśnione. Niewykluczone, że tworzenie kompleksu FHbp-czynnik H po szczepieniu może zapobiegać ekspozycji kluczowych epitopów FHbp. Dlatego nie wiadomo, czy interakcja między FHbp a ludzkim czynnikiem H wpływa na aktywność bakteriobójczą przeciwciał wytwarzanych po szczepieniu 4CMenB.

W badaniu tym zbadany zostanie zakres działania ochronnego odpowiedzi przeciwciał anty-FHbp w surowicy dorosłych immunizowanych szczepionką 4CMenB (Bexsero®), jak również zbadana zostanie natura odpowiedzi komórek B i komórek T indukowanych przez szczepienie.

Naszym celem jest zapisanie od 15 do 20 zdrowych osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat, które zostaną zaszczepione dwiema dawkami 4CMenB (Bexsero®) w odstępie dwóch miesięcy, zgodnie z licencjonowanym harmonogramem. Surowice będą pobierane na początku badania i po każdej dawce szczepionki, które będą badane pod kątem odpowiedzi przeciwciał IgG na FHbp za pomocą testu ELISA, jak również pod kątem aktywności bakteriobójczej przeciwko panelowi genetycznie zróżnicowanych szczepów meningokoków oraz pod kątem zdolności do hamowania wiązania FH z FHbp. Można również przeprowadzić inne testy odporności na meningokoki, takie jak wiązanie przeciwciał z żywymi bakteriami mierzone za pomocą cytometrii przepływowej oraz zdolność przeciwciał w surowicy do nadawania biernej ochrony w modelu bakteriemii niemowląt szczurów. Analizy laboratoryjne w celu ilościowego określenia odpowiedzi komórek B i T specyficznych dla szczepionki 4CMenB zostaną przeprowadzone przy użyciu jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) pochodzących od uczestników badania, pobranych przed i po każdej dawce. Zbadamy również, czy tworzenie kompleksu FH-FHbp skutkuje wytwarzaniem przeciwciał reaktywnych krzyżowo skierowanych przeciwko czynnikowi H.

Będzie to pierwsze badanie na ludziach w celu szczegółowego zbadania właściwości anty-FHbp powstałych po immunizacji 4CMenB (Bexsero®) i oferuje wyjątkową możliwość zastosowania licencjonowanej szczepionki w celu lepszego zrozumienia, jak wywołać skuteczne reakcje ochronne. Mamy nadzieję, że wyniki uzyskane z tego badania przyczynią się do naszego zrozumienia odpowiedzi gospodarza na szczepienie przeciwko grupie otoczkowej B N. meningitidis.