Undersøgelse af meningokokvacciner hos voksne

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningococcus) er en førende årsag til bakteriel meningitis og septikæmi på verdensplan. Introduktionen af ​​serotypespecifikke glycokonjugatvacciner i det rutinemæssige spædbørnsimmuniseringsprogram i lande som Det Forenede Kongerige har ført til dramatiske reduktioner i sygdomsbyrden. Udviklingen af ​​effektive vacciner mod kapselgruppe B N. meningitidis har længe været et udækket behov og har nødvendiggjort udviklingen af ​​nye tilgange til vaccinedesign. I 2013 blev den første kapselgruppe B meningokokvaccine godkendt i Storbritannien. Den nye vaccine (4CMenB, handelsnavn Bexsero ®), er fremstillet af Novartis Vaccines og indeholder fire komponenter - et rekombinant faktor H bindende protein (FHbp), Neisseria meningitidis kapselgruppe B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) fusionsprotein, rekombinant Neisseria meningitidis gruppe B Neisseria adhæsin A (NadA) protein og ydre membran vesikler (OMV) fra Neisseria meningitidis gruppe B stamme NZ98/254 indeholdende PorA P1.4. Denne multikomponentvaccine omtales også som "firekomponent meningokok B"- eller "4CMenB"-vaccinen.

Faktor H-bindende protein er en vigtig virulensfaktor udtrykt på overfladen af ​​N. meningitidis og er en nøglekomponent i 4CMenB-vaccinen. Det er blevet fastslået, at FHbps funktion er at binde human komplementfaktor H, hvis fysiologiske funktion igen er at fungere som en vigtig nedregulator af værtens alternative komplement-vej. Binding af human faktor H til den bakterielle overflade via FHbp menes at interferere med komplementmedieret lysis og er en vigtig immunundvigelsesstrategi for N. meningitidis. FHbp er derfor et logisk mål for en beskyttende vaccine mod kapselgruppe B N. meningitidis.

Der er stadig flere huller i vores viden om de underliggende mekanismer, hvorved humane antistoffer mod FHbp fremkalder komplementmedieret bakteriedræbende aktivitet. Hos mennesker, der er immuniseret med vacciner indeholdende FHbp, forventes antigenet (FHbp) at danne et kompleks med human faktor H. De præcise epitoper målrettet af anti-FHbp-antistoffer i vaccinerede er ikke blevet fuldstændigt belyst. Det er muligt, at dannelsen af ​​et FHbp-faktor H-kompleks efter vaccination kan forhindre eksponeringen af ​​nøgle-FHbp-epitoper. Derfor vides det ikke, om interaktionen mellem FHbp og human faktor H påvirker den bakteriedræbende aktivitet af antistoffer produceret efter vaccination med 4CMenB.

Denne undersøgelse vil undersøge bredden af ​​den beskyttende aktivitet af serum-anti-FHbp-antistofresponser fra voksne immuniseret med 4CMenB (Bexsero®)-vaccine samt undersøge arten af ​​B-celle- og T-celle-responser induceret af vaccination.

Vi sigter mod at tilmelde 15 til 20 raske voksne i alderen 18 til 60 år, som vil blive immuniseret med to doser 4CMenB (Bexsero®) med to måneders mellemrum i henhold til den licenserede tidsplan. Sera vil blive opnået ved baseline og efter hver vaccinedosis, som vil blive analyseret for IgG-antistofresponser på FHbp ved ELISA, såvel som for bakteriedræbende aktivitet mod et panel af genetisk forskellige meningokokstammer og for evnen til at hæmme binding af FH til FHbp. Andre assays for meningokokimmunitet kan også udføres, såsom antistofbinding til levende bakterier målt ved flowcytometri og serumantistoffernes evne til at give passiv beskyttelse i en spædbarnsrottebakteriæmimodel. Laboratorieanalyser for at kvantificere de B- og T-celleresponser, der er specifikke for 4CMenB-vaccinen, vil blive udført ved hjælp af mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er), der stammer fra undersøgelsesdeltagere, der er udtaget før og efter hver dosis. Vi vil også undersøge, om dannelsen af ​​FH-FHbp-komplekset resulterer i dannelsen af ​​krydsreaktive antistoffer rettet mod faktor H.

Dette vil være det første studie i mennesker, der i detaljer undersøger de anti-FHbp-egenskaber, der genereres efter immunisering med 4CMenB (Bexsero®) og giver en unik mulighed for at bruge en licenseret vaccine til at forbedre vores forståelse af, hvordan man inducerer effektive beskyttende responser. Det er håbet, at resultaterne opnået fra denne undersøgelse vil bidrage til vores forståelse af værtens respons på vaccination mod kapselgruppe B N. meningitidis.