Untersuchung von Meningokokken-Impfstoffen bei Erwachsenen

Neisseria meningitidis (N. Meningitidis, Meningococcus) ist weltweit eine der Hauptursachen für bakterielle Meningitis und Septikämie. Die Einführung serotypspezifischer Glykokonjugat-Impfstoffe in den routinemäßigen Impfplan für Säuglinge in Ländern wie dem Vereinigten Königreich hat zu einer dramatischen Verringerung der Krankheitslast geführt. Die Entwicklung wirksamer Impfstoffe gegen N. meningitidis der Kapselgruppe B ist seit langem ein unerfüllter Bedarf und hat die Entwicklung neuartiger Ansätze für das Impfstoffdesign erforderlich gemacht. Im Jahr 2013 wurde der erste Kapselimpfstoff gegen Meningokokken der Gruppe B in Großbritannien zugelassen. Der neue Impfstoff (4CMenB, Handelsname Bexsero®) wird von Novartis Vaccines hergestellt und enthält vier Komponenten – ein rekombinantes Faktor-H-bindendes Protein (FHbp), Neisseria meningitidis capsular group B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) Fusionsprotein, rekombinantes Neisseria meningitidis Neisseria-Adhäsin A (NadA)-Protein der Gruppe B und Vesikel der äußeren Membran (OMV) von Neisseria meningitidis Gruppe B-Stamm NZ98/254, enthaltend PorA P1.4. Dieser Mehrkomponenten-Impfstoff wird auch als "Vier-Komponenten-Meningokokken-B"- oder "4CMenB"-Impfstoff bezeichnet.

Faktor-H-Bindungsprotein ist ein wichtiger Virulenzfaktor, der auf der Oberfläche von N. meningitidis exprimiert wird, und ist eine Schlüsselkomponente des 4CMenB-Impfstoffs. Es wurde festgestellt, dass die Funktion von FHbp darin besteht, den menschlichen Komplementfaktor H zu binden, dessen physiologische Funktion wiederum darin besteht, als wichtiger Herunterregulator des alternativen Komplementwegs des Wirts zu wirken. Es wird angenommen, dass die Bindung von menschlichem Faktor H an die Bakterienoberfläche über FHbp die Komplement-vermittelte Lyse stört und eine wichtige Immunumgehungsstrategie von N. meningitidis ist. Folglich ist FHbp ein logisches Ziel für einen schützenden Impfstoff gegen N. meningitidis der Kapselgruppe B.

Es bleiben mehrere Lücken in unserem Wissen über die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die menschliche Antikörper gegen FHbp eine Komplement-vermittelte bakterizide Aktivität hervorrufen. Bei Menschen, die mit FHbp-haltigen Impfstoffen immunisiert wurden, wird erwartet, dass das Antigen (FHbp) einen Komplex mit menschlichem Faktor H bildet. Die genauen Epitope, auf die Anti-FHbp-Antikörper bei Impflingen abzielen, wurden noch nicht vollständig aufgeklärt. Es ist denkbar, dass die Bildung eines FHbp-Faktor-H-Komplexes nach der Impfung die Exposition von Schlüssel-FHbp-Epitopen verhindern kann. Daher ist nicht bekannt, ob die Wechselwirkung zwischen FHbp und humanem Faktor H die bakterizide Aktivität von Antikörpern beeinflusst, die nach der Impfung mit 4CMenB produziert werden.

Diese Studie wird die Breite der schützenden Aktivität der Serum-Anti-FHbp-Antikörperantworten von Erwachsenen untersuchen, die mit dem 4CMenB (Bexsero®)-Impfstoff immunisiert wurden, sowie die Natur der durch die Impfung induzierten B-Zell- und T-Zell-Antworten untersuchen.

Unser Ziel ist es, 15 bis 20 gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 60 Jahren aufzunehmen, die mit zwei Dosen 4CMenB (Bexsero®) im Abstand von zwei Monaten gemäß dem zugelassenen Zeitplan immunisiert werden. Zu Studienbeginn und nach jeder Impfstoffdosis werden Seren gewonnen, die mittels ELISA auf IgG-Antikörperreaktionen auf FHbp sowie auf bakterizide Aktivität gegen eine Reihe genetisch unterschiedlicher Meningokokkenstämme und auf die Fähigkeit, die Bindung von FH an zu hemmen, getestet werden FHbp. Andere Assays für die Meningokokken-Immunität können ebenfalls durchgeführt werden, wie die Antikörperbindung an lebende Bakterien, gemessen durch Durchflusszytometrie, und die Fähigkeit der Serum-Antikörper, einen passiven Schutz in einem Bakteriämiemodell einer Säuglingsratte zu verleihen. Laboranalysen zur Quantifizierung der für den 4CMenB-Impfstoff spezifischen B- und T-Zell-Antworten werden unter Verwendung von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) durchgeführt, die von Studienteilnehmern stammen und vor und nach jeder Dosis entnommen wurden. Wir werden auch untersuchen, ob die Bildung des FH-FHbp-Komplexes zur Bildung von kreuzreaktiven Antikörpern führt, die gegen Faktor H gerichtet sind.

Dies wird die erste Studie am Menschen sein, die die nach der Immunisierung mit 4CMenB (Bexsero®) erzeugten Anti-FHbp-Eigenschaften im Detail untersucht, und bietet eine einzigartige Gelegenheit, einen zugelassenen Impfstoff zu verwenden, um unser Verständnis darüber zu verbessern, wie wirksame Schutzreaktionen induziert werden können. Wir hoffen, dass die aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zu unserem Verständnis der Wirtsreaktion auf die Impfung gegen N. meningitidis der Kapselgruppe B beitragen werden.