Meningokokkirokotteiden tutkiminen aikuisilla

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningokokki) on johtava bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen ja septikemian aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Serotyyppispesifisten glykokonjugaattirokotteiden sisällyttäminen rutiininomaiseen imeväisten rokotusohjelmaan sellaisissa maissa kuin Yhdistyneessä kuningaskunnassa on johtanut dramaattiseen sairaustaakan vähenemiseen. Tehokkaiden rokotteiden kehittäminen kapseliryhmää B N. meningitidis vastaan ​​on ollut pitkään tyydyttämätön tarve, ja se on edellyttänyt uusien lähestymistapojen kehittämistä rokotteiden suunnitteluun. Vuonna 2013 ensimmäinen kapseliryhmän B meningokokkirokote lisensoitiin Isossa-Britanniassa. Uusi rokote (4CMenB, kauppanimi Bexsero ®), on Novartis Vaccinesin valmistama ja sisältää neljä komponenttia - rekombinantti H-tekijää sitovan proteiinin (FHbp), Neisseria meningitidis kapseliryhmän B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) -fuusioproteiinin, rekombinantin Neisseria meningitidis ryhmä B Neisseria adhesiini A (NadA) -proteiini ja ulkokalvovesikkelit (OMV) Neisseria meningitidis -ryhmän B -kannasta NZ98/254, joka sisältää PorA P1.4:n. Tätä monikomponenttista rokotetta kutsutaan myös "nelikomponenttiseksi meningokokki B"- tai "4CMenB" -rokotteeksi.

Tekijä H:ta sitova proteiini on tärkeä virulenssitekijä, joka ilmentyy N. meningitidis -bakteerin pinnalla, ja se on 4CMenB-rokotteen avainkomponentti. On osoitettu, että FHbp:n tehtävänä on sitoa ihmisen komplementtitekijä H, jonka fysiologinen tehtävä puolestaan ​​on toimia isännän vaihtoehtoisen komplementtireitin tärkeänä alasäätelijänä. Ihmisen tekijän H:n sitoutumisen bakteerin pintaan FHbp:n kautta uskotaan häiritsevän komplementtivälitteistä hajoamista, ja se on tärkeä N. meningitidiksen immuunikiertostrategia. Näin ollen FHbp on looginen kohde suojaavalle rokotteelle kapseliryhmää B N. meningitidis vastaan.

Tiedossamme on edelleen useita aukkoja taustalla olevista mekanismeista, joilla ihmisen FHbp:n vasta-aineet saavat aikaan komplementtivälitteisen bakterisidisen aktiivisuuden. FHbp:tä sisältävillä rokotteilla immunisoiduilla ihmisillä antigeenin (FHbp) odotetaan muodostavan kompleksin ihmisen tekijä H:n kanssa. Tarkkoja epitooppeja, joihin anti-FHbp-vasta-aineet kohdistuvat rokotetuissa, ei ole täysin selvitetty. On mahdollista, että FHbp-tekijä H -kompleksin muodostuminen rokotuksen jälkeen voi estää tärkeimpien FHbp-epitooppien altistumisen. Siksi ei tiedetä, vaikuttaako FHbp:n ja ihmisen tekijä H:n välinen vuorovaikutus 4CMenB-rokotteen jälkeen syntyneiden vasta-aineiden bakterisidiseen aktiivisuuteen.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan 4CMenB (Bexsero®) -rokotteella immunisoitujen aikuisten seerumin anti-FHbp-vasta-ainevasteiden suojaavan aktiivisuuden laajuutta sekä rokotuksen indusoimien B-solu- ja T-soluvasteiden luonnetta.

Pyrimme ottamaan mukaan 15–20 tervettä 18–60-vuotiasta aikuista, jotka rokotetaan kahdella 4CMenB-annoksella (Bexsero®) kahden kuukauden välein luvanvaraisen aikataulun mukaisesti. Seerumit otetaan lähtötilanteessa ja jokaisen rokoteannoksen jälkeen, ja niistä määritetään IgG-vasta-ainevasteet FHbp:lle ELISA:lla, sekä bakterisidinen aktiivisuus geneettisesti erilaisia ​​meningokokkikantoja vastaan ​​ja kyky estää FH:n sitoutuminen FHbp. Voidaan suorittaa myös muita määrityksiä meningokokkiimmuniteetille, kuten vasta-aineen sitoutuminen eläviin bakteereihin virtaussytometrisesti mitattuna ja seerumin vasta-aineiden kyky antaa passiivinen suoja imeväisrotan bakteremiamallissa. Laboratorioanalyysit 4CMenB-rokotteelle spesifisten B- ja T-soluvasteiden kvantifioimiseksi suoritetaan käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC), jotka on saatu tutkimukseen osallistuneilta, joilta on otettu näyte ennen jokaista annosta ja sen jälkeen. Tutkimme myös, johtaako FH-FHbp-kompleksin muodostuminen ristiinreaktiivisten vasta-aineiden muodostumiseen tekijä H:ta vastaan.

Tämä on ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus, jossa tutkitaan yksityiskohtaisesti 4CMenB:llä (Bexsero®) tehdyn immunisoinnin jälkeen syntyneitä anti-FHbp-ominaisuuksia, ja se tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden käyttää lisensoitua rokotetta parantaaksemme ymmärrystämme tehokkaiden suojavasteiden aikaansaamisesta. Toivotaan, että tästä tutkimuksesta saadut tulokset auttavat ymmärtämään isännän vastetta rokotukseen kapseliryhmää B vastaan ​​N. meningitidis.