Undersöker meningokockvaccin hos vuxna

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningokocker) är en ledande orsak till bakteriell meningit och blodförgiftning över hela världen. Införandet av serotypspecifika glykokonjugatvacciner i det rutinmässiga spädbarnsimmuniseringsschemat, i länder som Storbritannien, har lett till dramatiska minskningar av sjukdomsbördan. Utvecklingen av effektiva vacciner mot kapselgrupp B N. meningitidis har länge varit ett otillfredsställt behov och har krävt utvecklingen av nya metoder för vaccindesign. År 2013 licensierades det första vaccinet mot meningokocker från kapselgrupp B i Storbritannien. Det nya vaccinet (4CMenB, handelsnamn Bexsero ®), tillverkas av Novartis Vaccines och innehåller fyra komponenter - ett rekombinant faktor H-bindande protein (FHbp), Neisseria meningitidis kapselgrupp B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) fusionsprotein, rekombinant Neisseria meningitidis grupp B Neisseria adhesin A (NadA) protein och yttre membranvesiklar (OMV) från Neisseria meningitidis grupp B stam NZ98/254 innehållande PorA P1.4. Detta multikomponentvaccin hänvisas även till som "fyrakomponent meningokock B"- eller "4CMenB"-vaccinet.

Faktor H-bindande protein är en viktig virulensfaktor som uttrycks på ytan av N. meningitidis och är en nyckelkomponent i 4CMenB-vaccinet. Det har fastställts att funktionen hos FHbp är att binda human komplementfaktor H, vars fysiologiska funktion i sin tur är att fungera som en viktig nedregulator av den alternativa komplementvägen hos värden. Bindning av human faktor H till bakterieytan via FHbp tros störa komplementmedierad lys och är en viktig immunundandragningsstrategi för N. meningitidis. Följaktligen är FHbp ett logiskt mål för ett skyddande vaccin mot kapselgrupp B N. meningitidis.

Det finns flera luckor i vår kunskap om de underliggande mekanismerna genom vilka humana antikroppar mot FHbp framkallar komplementmedierad bakteriedödande aktivitet. Hos människor som immuniserats med vacciner som innehåller FHbp förväntas antigenet (FHbp) bilda ett komplex med human faktor H. De exakta epitoper som riktas mot anti-FHbp-antikroppar hos vaccinerade har inte klarlagts helt. Tänkbart kan bildningen av ett FHbp-faktor H-komplex efter vaccination förhindra exponeringen av nyckel-FHbp-epitoper. Därför är det inte känt om interaktionen mellan FHbp och human faktor H påverkar den bakteriedödande aktiviteten hos antikroppar som produceras efter vaccination med 4CMenB.

Denna studie kommer att undersöka bredden av skyddande aktivitet av anti-FHbp-antikroppssvar i serum från vuxna immuniserade med 4CMenB (Bexsero®)-vaccin samt att undersöka naturen hos B-cells- och T-cellssvar som induceras av vaccination.

Vi siktar på att registrera 15 till 20 friska vuxna i åldern 18 till 60, som kommer att immuniseras med två doser av 4CMenB (Bexsero®) med två månaders mellanrum enligt det licensierade schemat. Sera kommer att erhållas vid baslinjen och efter varje dos av vaccin, som kommer att analyseras för IgG-antikroppssvar mot FHbp med ELISA, såväl som för bakteriedödande aktivitet mot en panel av genetiskt olika meningokockstammar och för förmågan att hämma bindning av FH till FHbp. Andra analyser för meningokockimmunitet kan också utföras såsom antikroppsbindning till levande bakterier mätt med flödescytometri och förmågan hos serumantikropparna att ge passivt skydd i en bakteriemimodell för spädbarnsrått. Laboratorieanalyser för att kvantifiera B- och T-cellsvar som är specifika för 4CMenB-vaccinet kommer att utföras med hjälp av mononukleära celler från perifert blod (PBMC) som härrör från studiedeltagare som tagits prov före och efter varje dos. Vi kommer också att undersöka om bildandet av FH-FHbp-komplexet resulterar i generering av korsreaktiva antikroppar riktade mot faktor H.

Detta kommer att vara den första studien på människor som i detalj utforskar anti-FHbp-egenskaperna som genereras efter immunisering med 4CMenB (Bexsero®) och erbjuder en unik möjlighet att använda ett licensierat vaccin för att förbättra vår förståelse för hur man inducerar effektiva skyddssvar. Förhoppningen är att resultaten från denna studie kommer att bidra till vår förståelse av värdens svar på vaccination mot kapselgrupp B N. meningitidis.