Vyšetřování vakcín proti meningokokům u dospělých

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningokok) je celosvětově hlavní příčinou bakteriální meningitidy a septikémie. Zavedení sérotypově specifických glykokonjugovaných vakcín do rutinního očkovacího schématu kojenců v zemích, jako je Spojené království, vedlo k dramatickému snížení zátěže nemocí. Vývoj účinných vakcín proti kapsulární skupině B N. meningitidis byl dlouho neuspokojenou potřebou a vyžádal si vývoj nových přístupů k designu vakcín. V roce 2013 byla ve Spojeném království licencována první kapsulární vakcína proti meningokoku skupiny B. Nová vakcína (4CMenB, obchodní název Bexsero ®) je vyráběna společností Novartis Vaccines a obsahuje čtyři složky - rekombinantní protein vázající faktor H (FHbp), fúzní protein Neisseria meningitidis kapsulární skupiny B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA), rekombinantní Neisseria meningitidis skupina B protein neisseriového adhesinu A (NadA) a vezikuly vnější membrány (OMV) z kmene Neisseria meningitidis skupiny B NZ98/254 obsahující PorA P1.4. Tato vícesložková vakcína je také označována jako "čtyřsložková meningokoková B" nebo "4CMenB" vakcína.

Protein vázající faktor H je důležitý faktor virulence exprimovaný na povrchu N. meningitidis a je klíčovou složkou vakcíny 4CMenB. Bylo zjištěno, že funkcí FHbp je vázat lidský komplementový faktor H, jehož fyziologickou funkcí je zase působit jako důležitý down-regulátor alternativní cesty komplementu hostitele. Předpokládá se, že vazba lidského faktoru H na bakteriální povrch prostřednictvím FHbp interferuje s lýzou zprostředkovanou komplementem a je důležitou strategií imunitního úniku N. meningitidis. V důsledku toho je FHbp logickým cílem pro ochrannou vakcínu proti kapsulární skupině B N. meningitidis.

V našich znalostech o základních mechanismech, kterými lidské protilátky proti FHbp vyvolávají baktericidní aktivitu zprostředkovanou komplementem, zůstává několik mezer. U lidí imunizovaných vakcínami obsahujícími FHbp se očekává, že antigen (FHbp) vytvoří komplex s lidským faktorem H. Přesné epitopy zacílené anti-FHbp protilátkami u očkovaných nebyly plně objasněny. Je možné, že tvorba komplexu FHbp-faktor H po vakcinaci může zabránit expozici klíčových epitopů FHbp. Proto není známo, zda interakce mezi FHbp a lidským faktorem H ovlivňuje baktericidní aktivitu protilátek produkovaných po vakcinaci 4CMenB.

Tato studie bude zkoumat šíři ochranné aktivity sérových anti-FHbp protilátkových odpovědí dospělých imunizovaných vakcínou 4CMenB (Bexsero®) a také zkoumat povahu reakcí B-buněk a T-buněk indukovaných vakcinací.

Naším cílem je zapsat 15 až 20 zdravých dospělých ve věku 18 až 60 let, kteří budou imunizováni dvěma dávkami 4CMenB (Bexsero®) s odstupem dvou měsíců podle licencovaného schématu. Séra budou získána na začátku a po každé dávce vakcíny, která budou testována na odpovědi IgG protilátek na FHbp pomocí ELISA, stejně jako na baktericidní aktivitu proti panelu geneticky odlišných meningokokových kmenů a na schopnost inhibovat vazbu FH na FHbp. Mohou být také provedeny další testy meningokokové imunity, jako je vazba protilátky na živé bakterie měřená průtokovou cytometrií a schopnost sérových protilátek poskytovat pasivní ochranu v modelu bakteriémie kojenců potkanů. Laboratorní analýzy ke kvantifikaci odpovědí B- a T-buněk specifických pro vakcínu 4CMenB budou provedeny pomocí mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) získaných od účastníků studie odebraných před a po každé dávce. Budeme také zkoumat, zda tvorba komplexu FH-FHbp vede ke vzniku zkříženě reaktivních protilátek namířených proti faktoru H.

Toto bude první studie na lidech, která podrobně prozkoumá vlastnosti anti-FHbp generované po imunizaci 4CMenB (Bexsero®) a nabízí jedinečnou příležitost použít licencovanou vakcínu ke zlepšení našeho porozumění tomu, jak vyvolat účinné ochranné reakce. Doufáme, že výsledky získané z této studie přispějí k našemu pochopení reakce hostitele na očkování proti kapsulární skupině B N. meningitidis.