Onderzoek naar meningokokkenvaccins bij volwassenen

Neisseria meningitidis (N. meningitidis, meningococcus) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van bacteriële meningitis en bloedvergiftiging. De introductie van serotype-specifieke glycoconjugaatvaccins in het routinematige immunisatieschema voor zuigelingen, in landen als het Verenigd Koninkrijk, heeft geleid tot een drastische vermindering van de ziektelast. De ontwikkeling van effectieve vaccins tegen capsulaire groep BN N. meningitidis is lange tijd een onvervulde behoefte geweest en heeft de ontwikkeling van nieuwe benaderingen voor het ontwerpen van vaccins noodzakelijk gemaakt. In 2013 werd het eerste capsulaire groep B-meningokokkenvaccin goedgekeurd in het VK. Het nieuwe vaccin (4CMenB, handelsnaam Bexsero ®), wordt vervaardigd door Novartis Vaccines en bevat vier componenten: een recombinant Factor H-bindend eiwit (FHbp), Neisseria meningitidis capsulaire groep B Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) fusie-eiwit, recombinant Neisseria meningitidis groep B Neisseria adhesine A (NadA) eiwit en buitenmembraanblaasjes (OMV) van Neisseria meningitidis groep B stam NZ98/254 die PorA P1.4 bevat. Dit uit meerdere componenten bestaande vaccin wordt ook wel het "viercomponenten meningokokken B"- of "4CMenB"-vaccin genoemd.

Factor H-bindend eiwit is een belangrijke virulentiefactor die tot expressie komt op het oppervlak van N. meningitidis en is een sleutelcomponent van het 4CMenB-vaccin. Het is vastgesteld dat de functie van FHbp is om menselijke complementfactor H te binden, waarvan de fysiologische functie op zijn beurt is om te fungeren als een belangrijke neerwaartse regulator van de alternatieve complementroute van de gastheer. Aangenomen wordt dat de binding van humane factor H aan het bacteriële oppervlak via FHbp de door complement gemedieerde lysis verstoort en een belangrijke strategie is om het immuunsysteem van N. meningitidis te ontduiken. Bijgevolg is FHbp een logisch doelwit voor een beschermend vaccin tegen kapselgroep B N. meningitidis.

Er blijven verschillende hiaten in onze kennis over de onderliggende mechanismen waarmee menselijke antilichamen tegen FHbp complement-gemedieerde bacteriedodende activiteit opwekken. Bij mensen die zijn geïmmuniseerd met vaccins die FHbp bevatten, wordt verwacht dat het antigeen (FHbp) een complex vormt met humane factor H. De precieze epitopen die het doelwit zijn van anti-FHbp-antilichamen bij gevaccineerden zijn niet volledig opgehelderd. Het is denkbaar dat de vorming van een FHbp-factor H-complex na vaccinatie de blootstelling van belangrijke FHbp-epitopen kan voorkomen. Daarom is het niet bekend of de interactie tussen FHbp en humane factor H de bacteriedodende activiteit van antilichamen die worden geproduceerd na vaccinatie met 4CMenB beïnvloedt.

Deze studie zal de breedte van de beschermende activiteit van serum anti-FHbp antilichaamresponsen van volwassenen die zijn geïmmuniseerd met het 4CMenB (Bexsero®) vaccin onderzoeken, evenals de aard van de B-cel- en T-celresponsen die door vaccinatie worden geïnduceerd.

We streven ernaar om 15 tot 20 gezonde volwassenen van 18 tot 60 jaar in te schrijven, die zullen worden geïmmuniseerd met twee doses 4CMenB (Bexsero®) met een tussenpoos van twee maanden volgens het goedgekeurde schema. Sera zullen worden verkregen bij baseline en na elke dosis vaccin, die zullen worden getest op IgG-antilichaamresponsen op FHbp door ELISA, evenals op bacteriedodende activiteit tegen een panel van genetisch diverse meningokokkenstammen en op het vermogen om binding van FH aan FHbp. Andere assays voor meningokokkenimmuniteit kunnen ook worden uitgevoerd, zoals binding van antilichamen aan levende bacteriën, gemeten met flowcytometrie, en het vermogen van de serumantilichamen om passieve bescherming te verlenen in een bacteriëmiemodel van een babyrat. Laboratoriumanalyses om de B- en T-celresponsen specifiek voor het 4CMenB-vaccin te kwantificeren, zullen worden uitgevoerd met behulp van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) afkomstig van studiedeelnemers die voor en na elke dosis zijn bemonsterd. We zullen ook onderzoeken of de vorming van het FH-FHbp-complex resulteert in het genereren van kruisreactieve antilichamen gericht tegen Factor H.

Dit zal de eerste studie bij mensen zijn waarin in detail de anti-FHbp-kenmerken worden onderzocht die worden gegenereerd na immunisatie met 4CMenB (Bexsero®) en biedt een unieke kans om een ​​goedgekeurd vaccin te gebruiken om ons begrip te verbeteren van hoe we efficiënte beschermende reacties kunnen induceren. Het is te hopen dat de resultaten van deze studie zullen bijdragen aan ons begrip van de reactie van de gastheer op vaccinatie tegen capsulaire groep B N. meningitidis.