Nivolumab og Ipilimumab i behandling av pasienter med HIV-assosiert tilbakefall eller refraktært klassisk Hodgkin-lymfom eller solide svulster som er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet solid tumor malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for; deltakere med ukontrollert Kaposi-sarkom er tillatt (KS må være økende til tross for HAART og HIV-suppresjon i mer enn eller lik 2 måneder, eller stabil KS til tross for HAART i mer enn eller lik 3 måneder)

  • For deltakere i den solide svulst-kohorten med 24 deltakere, vil bare histologiene som ikke er kjent for å reagere på nivolumab med enkeltmiddel (som bukspyttkjertel-, prostata- og mikrosatellittstabil [MSS] kolorektal kreft) ekskluderes.
  • For deltakere i den residiverende refraktære HIV-cHL ​​ekspansjonskohorten, må deltakerne ha histologisk bekreftet, residiverende/refraktær (definert som residiverende/refraktær mot en eller flere behandlingslinjer) HIV-assosiert klassisk Hodgkin lymfom
• HIV-1-infeksjon, som dokumentert av enhver føderalt godkjent, lisensiert HIV-hurtigtest utført i forbindelse med screening (eller enzymkoblet immunosorbentanalyse [ELISA], testsett, og bekreftet med Western blot eller annen godkjent test); alternativt kan denne dokumentasjonen inkludere en journal som viser at en annen lege har dokumentert deltakerens HIV-status basert på enten: 1) godkjente diagnostiske tester, eller 2) den henvisende legens skriftlige journal om at HIV-infeksjon er dokumentert, med støtteinformasjon om deltakerens relevante medisinske historie og/eller nåværende behandling av HIV-infeksjon
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse; skanninger må ha blitt utført innen 4 uker før registrering; Merk: for deltakere med Kaposi-sarkom gjelder følgende: minst fem målbare kutane KS-lesjoner eller et hvilket som helst antall lesjoner med systemisk ikke-opererbar sykdom uten tidligere lokal stråling, kirurgisk eller intralesjonell cytotoksisk behandling som ville forhindre responsvurdering
• Tidligere behandling for metastatisk sykdom tillatt; minst 4 uker må ha gått siden tidligere kjemoterapi eller biologisk terapi, 6 uker hvis kuren inkluderte karmustin (BCNU) eller mitomycin C; Strålebehandling må være gjennomført minst 4 uker før registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Leukocytter >= 2000/mm^3 (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mm^3 (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Blodplater >= 75 000/mm^3 (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) =< 3 x ULN for personer med Gilberts sykdom eller med atazanavir- eller indinavir-indusert ukonjugert hyperbilirubinemi uten aminotransferase-aspartat alanin aminotransferase (ALT) forhøyelse og må ha en total bilirubin mindre enn 3,0 mg/dL (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Serumlipase og amylase < 1,5 x ULN (innen 2 uker før registrering)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: AST (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/ALAT (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (innen 2 uker før registrering)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Kreatinin < 1,5 UNL eller kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (innen 2 uker før innmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Hemoglobin >= 9 g/dL (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Serumalbumin >= 2,8 g/dL (innen 2 uker før påmelding)
• DELTAKER PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Leukocyttantall: ingen nedre grense (innen 2 uker før registrering) (deltakere kan motta granulocyttkolonistimulerende faktor [GCSF] og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKER PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Absolutt nøytrofiltall: >= 1000/mm^3, med mindre det er redusert på grunn av benmargspåvirkning med lymfom (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parametrene)
• DELTAKERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Blodplater: >= 75 000/mm^3, med mindre redusert på grunn av benmargspåvirkning med lymfom (innen 2 uker før registrering) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKERE PÅ HODGKIN-LYMFOMEKPANSJONSKORTEN: Hemoglobin: >= 9 g/dL med mindre benmargspåvirkning sekundært til Hodgkin-lymfom er tilstede (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKER PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Total bilirubin: =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), eller =< 3 x ULN for deltakere med Gilberts sykdom eller med atazanavir- eller indinavir-indusert ukonjugert hyperbilirubinemi uten stigning i hyperbilirubinemi. , og må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL) (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Serumlipase og amylase < 1,5 x ULN (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• DELTAKERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSJONSKORTEN: Kreatinin: < 1,5 x øvre normalgrense (UNL) eller CrCl > 50 ml/min (innen 2 uker før påmelding) (deltakere kan motta GCSF og transfusjoner for å oppfylle disse parameterne)
• HIV-virusmengden skal være godt undertrykt, definert som under deteksjonsgrensen for den lokale analysen eller under 75 kopier/ml av Food and Drug Administration (FDA)-godkjente analyser, innen 4 uker før registrering

• CD4 teller:

  • For stratum 1: CD4+-celletall større enn 200 celler/mm^3 oppnådd innen 2 uker før registrering ved et laboratorium i USA (USA) som har en CLIA-sertifisering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller tilsvarende.
  • For Stratum 2: CD4-celletall mellom 100-200 celler/mm^3 oppnådd innen 2 uker før registrering ved ethvert amerikansk laboratorium som har en CLIA-sertifisering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller tilsvarende.
  • Utvidelseskohort: CD4-celletall for denne kohorten vil bli spesifisert når Stratum 1 og Stratum 2 har fullført registreringen
  • Solid Tumor Expansion Cohort: CD4+-celletall større enn 200 celler/mm^3 oppnådd innen 2 uker før registrering ved et hvilket som helst amerikansk laboratorium som har en klinisk laboratorieforbedringer-sertifisering (CLIA) eller tilsvarende.
  • cHL-kohort: CD4-celletall på minst 100 celler/mm^3
• Deltakerne må være renset proteinderivat (PPD) negative; alternativt kan QuantiFERON-tuberkulose (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT)-analysen brukes; et individ anses positivt for M. tuberculosis-infeksjon hvis IFN-gamma-responsen på TB-antigener er over testgrensen (etter å trekke fra bakgrunns-IFN-gamma-responsen i den negative kontrollen); resultatet må oppnås innen 12 uker før påmelding; PPD-positive (eller Quantiferon assay positive) deltakere er tillatt hvis profylakse er fullført før påmelding
• Effekten av nivolumab og ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen; WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 6 måneder etter siste dose med undersøkelsesmiddel; kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumssensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropisk [HCG]) innen 72 timer før innrullering og start av nivolumab; kvinner må ikke amme; menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år; menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet; kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, så vel som azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon; WOCBP som mottar nivolumab vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 6 måneder etter siste dose av forsøksproduktet; menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart
• Deltakere MÅ motta passende omsorg og behandling for HIV-infeksjon, inkludert antiretrovirale medisiner når det er klinisk indisert, og bør være under oppsyn av en lege med erfaring i HIV-behandling; deltakere vil være kvalifisert uavhengig av antiretroviral medisin (inkludert ingen antiretroviral medisin) forutsatt at det ikke er noen intensjon om å starte terapi eller kuren har vært stabil i minst 4 uker uten intensjon om å endre regimet innen 12 uker etter innmelding
• Deltakere som har hepatitt C (både reaktivt anti-hepatitt C-virus [HCV] antistoff og påvisbar HCV ribonukleinsyre [RNA]) og hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt og anti-hepatitt B kjerne [HBc]-totalt positive ), kan bli registrert, forutsatt at total bilirubin er =< 1,5 x institusjonell ULN, og AST (SGOT) og ALT (SGPT) må være =< 3 X institusjonell øvre normalgrense, og hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) ) < 100 IE/ml (hvis hepatitt B-positiv) innen 2 uker før påmelding
• Evne til å forstå og signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Kriterier for solid tumorekspansjon og lymfomkohorter:

  • Inkluderings- og eksklusjonskriterier for denne kohorten er de samme som ovenfor, med følgende regel for CD4-telling basert på tolerabilitet i fase I; hvis deltakere med lymfocytt T CD4-tall mellom 100-200/mm^3 (stratum 2) er vist å tolerere behandling i fase I-dose-deeskaleringsdelen på samme dosenivå som de med CD4-tall > 200/mm^3 (Stratum 1), deltakere i ekspansjonskohorten med CD4-tall >= 100/mm^3 er tillatt; ellers er utvidelsen åpen for alle pasienter med solide svulster unntatt de hvis svulster er kjent for ikke å reagere på nivolumab (bukspyttkjertel, prostata og MSS tykktarmskreft); for den residiverende refraktære HIV-cHL-kohorten er deltakere med CD4-tall >= 100/mm^3 tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før påmelding; Samtidig strålebehandling er ikke tillatt, bortsett fra palliativ (begrenset felt) strålebehandling, hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Gjentatt bildebehandling viser ingen nye steder med benmetastaser
  • Lesjonen som vurderes for palliativ stråling er ikke en mållesjon
• Deltakere med kjente hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser må ekskluderes med mindre de kvalifiserer for registrering som beskrevet nedenfor på grunn av dårlig prognose og bekymringer angående progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser; deltakere med hjernemetastaser er tillatt dersom metastaser har blitt behandlet og det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i minst 4 uker eller mer etter at behandlingen er fullført og innen 4 uker før den første dosen av nivolumab.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ipilimumab, nivolumab eller andre midler brukt i studien, eller historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Deltakere bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker etter administrering av studiemedikamentet; disse legemidlene kan forstyrre aktiviteten til ipilimumab og nivolumab hvis de administreres på tidspunktet for den første ipilimumab-dosen; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; deltakere har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt; bruk av anabole steroider er tillatt
• Deltakere med kliniske eller radiografiske tegn på pankreatitt er ekskludert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Deltakere bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-programmert celledødsligand 1 (PD-L1), anti-programmert celledødsligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 antistoff , eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier; tidligere immunmodulerende terapi inkludert vaksiner kan være kvalifisert; tidligere immunhendelser må evalueres og risikoen for nye hendelser som kan representere fortsatt subklinisk sykdom eller en ny prosess på tidligere skadet sted eller immunforsterkning (f.eks. ipilimumab etterfulgt av IL2 som forårsaker tarmperforasjon, ipilimumab etterfulgt av indolamin 2,3-dioksygenase [IDO]-hemmer som resulterer i klinisk hypofysitt); vær oppmerksom på at inflammatoriske hendelser kan oppstå uker til måneder etter siste dose av ipilimumab og muligens nivolumab; vurdering av potensielle effekter av tidligere behandling bør omfatte:

  • Immunstatus
  • Organskade
  • Risiko for autoimmunitet
  • Immunpotensering
• Deltakeren har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt =< grad 2 alopecia, nevropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Deltakeren har en primær hjernesvulst
• Deltakeren har >= grad 2 diaré (deltakere med grad 1 diaré er kvalifisert gitt avføring for ova/parasitter og avføring cryptosporidium studier er negative)
• Opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 3 månedene
• Deltakere med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunundertrykkende behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og deltakere med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen; deltakere med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; deltakere med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og deltakere med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert; deltakere har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Deltakere som har hatt tegn på Clostridium (C.) difficile-infeksjon, aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose, som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før du kommer på studiet
• KUN cHL-KOHORT: historie med allogen transplantasjon