Nivolumab e Ipilimumab nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario associato all'HIV o tumori solidi che sono metastatici o che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un tumore maligno solido istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; sono ammessi i partecipanti con sarcoma di Kaposi non controllato (KS deve essere in aumento nonostante HAART e soppressione dell'HIV per maggiore o uguale a 2 mesi, o KS stabile nonostante HAART per maggiore o uguale a 3 mesi)

  • Per i partecipanti alla coorte di tumori solidi di 24 partecipanti, saranno escluse solo quelle istologie non note per rispondere a nivolumab come agente singolo (come pancreas, prostata e carcinoma colorettale stabile nei microsatelliti [MSS])
  • Per i partecipanti alla coorte di espansione dell'HIV-cHL ​​refrattario recidivato, i partecipanti devono avere un linfoma di Hodgkin classico associato all'HIV confermato istologicamente, recidivato/refrattario (definito come recidivato/refrattario a una o più linee di terapia)
• Infezione da HIV-1, come documentata da qualsiasi test rapido HIV autorizzato a livello federale eseguito insieme allo screening (o test di immunoassorbimento enzimatico [ELISA], kit di test e confermato da Western blot o altro test approvato); in alternativa, questa documentazione può includere una registrazione che dimostri che un altro medico ha documentato lo stato di HIV del partecipante sulla base di: 1) test diagnostici approvati o 2) la registrazione scritta del medico curante che l'infezione da HIV è stata documentata, con informazioni di supporto sulla relativa cartella clinica del partecipante anamnesi e/o attuale gestione dell'infezione da HIV
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico; le scansioni devono essere state eseguite entro 4 settimane prima della registrazione; Nota: per i partecipanti con sarcoma di Kaposi, si applica quanto segue: almeno cinque lesioni cutanee KS misurabili o qualsiasi numero di lesioni con malattia sistemica non resecabile senza precedente radioterapia locale, chirurgia o terapia citotossica intralesionale che impedirebbe la valutazione della risposta
• È consentita una precedente terapia per la malattia metastatica; devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia o terapia biologica, 6 settimane se il regime comprendeva carmustina (BCNU) o mitomicina C; la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della registrazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Leucociti >= 2.000/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Piastrine >= 75.000/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) = < 3 x ULN per soggetti con malattia di Gilbert o con iperbilirubinemia non coniugata indotta da atazanavir o indinavir senza aspartato aminotransferasi (AST) o aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e deve avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON SULLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Lipasi sierica e amilasi <1,5 x ULN (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: AST (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/ALT (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMA DI HODGKIN: creatinina < 1,5 UNL o clearance della creatinina (CrCl) > 50 ml/min (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Emoglobina >= 9 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI NON NELLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Albumina sierica >= 2,8 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Conta dei leucociti: nessun limite inferiore (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF] e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.000/mm^3, a meno che non sia diminuita a causa del coinvolgimento del midollo osseo con linfoma (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Piastrine: >= 75.000/mm^3, a meno che non siano diminuite a causa del coinvolgimento del midollo osseo con linfoma (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Emoglobina: >= 9 g/dL a meno che non sia presente un coinvolgimento del midollo osseo secondario al linfoma di Hodgkin (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Bilirubina totale: =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o =<3 x ULN per i partecipanti con malattia di Gilbert o con iperbilirubinemia non coniugata indotta da atazanavir o indinavir senza aumento di AST o ALT e deve avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL) (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Lipasi sierica e amilasi <1,5 x ULN (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMO DI HODGKIN: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• PARTECIPANTI ALLA COORTE DI ESPANSIONE DEL LINFOMATO DI HODGKIN: Creatinina: <1,5 x limite superiore normale (UNL) o CrCl > 50 ml/min (entro 2 settimane prima dell'arruolamento) (i partecipanti possono ricevere GCSF e trasfusioni per soddisfare questi parametri)
• La carica virale dell'HIV deve essere ben soppressa, definita come inferiore al limite di rilevamento del test locale o inferiore a 75 copie/mL da test approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), entro 4 settimane prima della registrazione

• Conta CD4:

  • Per Stratum 1: conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm^3 ottenuta entro 2 settimane prima dell'arruolamento presso qualsiasi laboratorio degli Stati Uniti (USA) che dispone di una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente
  • Per Stratum 2: conta di cellule CD4 tra 100 e 200 cellule/mm^3 ottenuta entro 2 settimane prima dell'arruolamento presso qualsiasi laboratorio statunitense che dispone di una certificazione CLIA (clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente
  • Coorte di espansione: il conteggio delle cellule CD4 per questa coorte verrà specificato una volta che Stratum 1 e Stratum 2 avranno completato l'arruolamento
  • Coorte di espansione del tumore solido: conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm^3 ottenuta entro 2 settimane prima dell'arruolamento presso qualsiasi laboratorio statunitense che dispone di una certificazione CLIA (clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente
  • Coorte cHL: conta delle cellule CD4 di almeno 100 cellule/mm^3
• I partecipanti devono essere negativi al derivato proteico purificato (PPD); in alternativa, può essere utilizzato il test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT); un individuo è considerato positivo per l'infezione da M. tuberculosis se la risposta IFN-gamma agli antigeni della tubercolosi è superiore al cut-off del test (dopo aver sottratto la risposta IFN-gamma di fondo nel controllo negativo); il risultato deve essere ottenuto entro 12 settimane prima dell'arruolamento; I partecipanti PPD positivi (o positivi al saggio Quantiferon) sono consentiti se la profilassi è stata completata prima dell'arruolamento
• Gli effetti di nivolumab e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropo corionico umano [HCG]) entro 72 ore prima dell'arruolamento e dell'inizio del trattamento con nivolumab; le donne non devono allattare; gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione; I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• I partecipanti DEVONO ricevere cure e trattamenti adeguati per l'infezione da HIV, compresi i farmaci antiretrovirali quando clinicamente indicati, e devono essere seguiti da un medico esperto nella gestione dell'HIV; i partecipanti saranno idonei indipendentemente dal farmaco antiretrovirale (incluso nessun farmaco antiretrovirale) a condizione che non vi sia alcuna intenzione di iniziare la terapia o che il regime sia rimasto stabile per almeno 4 settimane senza alcuna intenzione di modificarlo entro 12 settimane dall'arruolamento
• - Partecipanti con epatite C (sia anticorpo reattivo anti-virus dell'epatite C [HCV] sia acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]) ed epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e core anti-epatite B [HBc]-totali positivi ), possono essere arruolati, a condizione che la bilirubina totale sia =< 1,5 x ULN istituzionale, e AST (SGOT) e ALT (SGPT) devono essere =< 3 X limite superiore istituzionale del normale, e virus dell'epatite B (HBV) acido desossiribonucleico (DNA ) < 100 UI/mL (se positivo all'epatite B) entro 2 settimane prima dell'arruolamento
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto

• Criteri per l'espansione del tumore solido e le coorti di linfoma:

  • I criteri di inclusione ed esclusione per questa coorte sono gli stessi di cui sopra, con la seguente regola per la conta dei CD4 basata sulla tollerabilità nella Fase I; se, i partecipanti con conta dei linfociti T CD4 tra 100-200/mm^3 (strato 2) mostrano di tollerare il trattamento nella porzione di riduzione della dose di Fase I allo stesso livello di dose di quelli con conta dei CD4 > 200/mm^3 (Strato 1), sono ammessi i partecipanti alla coorte di espansione con conta di CD4 >= 100/mm^3; in caso contrario, l'espansione è aperta a tutti i pazienti con tumore solido ad eccezione di quelli i cui tumori sono noti per non rispondere a nivolumab (cancro del pancreas, della prostata e del colon MSS); per la coorte HIV-cHL ​​refrattaria in recidiva, sono ammessi partecipanti con conta dei CD4 >= 100/mm^3

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento; la radioterapia concomitante non è consentita, ad eccezione della radioterapia palliativa (a campo limitato), se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • L'imaging ripetuto non dimostra nuovi siti di metastasi ossee
  • La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione target
• I partecipanti con metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee devono essere esclusi a meno che non si qualifichino per l'arruolamento come descritto di seguito a causa della prognosi infausta e delle preoccupazioni relative alla disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo; i partecipanti con metastasi cerebrali sono ammessi se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane o più dopo il completamento del trattamento ed entro 4 settimane prima della prima dose di somministrazione di nivolumab
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ipilimumab, nivolumab o altri agenti utilizzati nello studio o storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• I partecipanti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio; questi farmaci possono interferire con l'attività di ipilimumab e nivolumab se somministrati al momento della prima dose di ipilimumab; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se >= 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto); è consentito l'uso di steroidi anabolizzanti
• Sono esclusi i partecipanti con evidenza clinica o radiografica di pancreatite
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• I partecipanti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento con un anti-PD-1, ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1), ligando anti-morte cellulare programmata 2 (PD-L2), anticorpo anti-CTLA-4 , o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario; può essere ammissibile una precedente terapia immunomodulante, compresi i vaccini; devono essere valutati eventi immunitari precedenti e il rischio di nuovi eventi che possono rappresentare una malattia subclinica continua o un nuovo processo in un sito precedentemente danneggiato o un potenziamento immunitario (ad es. ipilimumab seguito da IL2 che causa perforazione intestinale, ipilimumab seguito da inibitore dell'indoleamina 2,3-diossigenasi [IDO] con conseguente ipofisite clinica); si prega di tenere presente che gli eventi infiammatori possono verificarsi da settimane a mesi dopo l'ultima dose di ipilimumab ed eventualmente nivolumab; la valutazione dei potenziali effetti della terapia precedente dovrebbe includere:

  • Stato immunitario
  • Danno d'organo
  • Rischio di autoimmunità
  • Immunopotenziamento
• Il partecipante non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti tranne =< grado 2 alopecia, neuropatia e altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA)
• Il partecipante ha un tumore cerebrale primario
• Il partecipante ha >= diarrea di grado 2 (i partecipanti con diarrea di grado 1 sono idonei a condizione che gli studi sulle feci per ovuli/parassiti e sul criptosporidio delle feci siano negativi)
• Infezione opportunistica negli ultimi 3 mesi
• Dovrebbero essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i partecipanti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi dovrebbero essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia; sono ammissibili i partecipanti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; partecipanti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e partecipanti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile; i partecipanti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno (evento precipitante)
• I partecipanti che hanno avuto evidenza di infezione da Clostridium (C.) difficile, diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale, che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale, devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di iniziare lo studio
• SOLO COORTE cHL: storia di trapianto allogenico