Nivolumab és ipilimumab HIV-vel összefüggő kiújult vagy refrakter klasszikus Hodgkin limfómában vagy áttétes vagy műtéttel nem eltávolítható szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések; a nem kontrollált Kaposi-szarkómában szenvedő résztvevők engedélyezettek (a KS-nek növekednie kell a HAART- és HIV-szuppresszió ellenére legalább 2 hónapig, vagy stabil KS-nek kell lennie a HAART ellenére 3 hónapnál hosszabb ideig)

  • A 24 résztvevős szolid tumor kohorsz résztvevőinél csak azok a szövettani adatok, amelyekről nem ismert, hogy reagálnak az egyetlen hatóanyagú nivolumabra (például hasnyálmirigy-, prosztata- és mikroszatellit-stabil [MSS] vastagbélrák) záródnak ki.
  • A kiújult, refrakter HIV-cHL ​​expanziós kohorszban résztvevőknek szövettanilag igazolt, relapszusos/refrakter (egy vagy több terápiás vonalra visszaesett/refrakter) HIV-vel összefüggő klasszikus Hodgkin limfómával kell rendelkezniük.
• HIV-1 fertőzés, amelyet bármely szövetségileg jóváhagyott, engedélyezett HIV-gyorsteszt dokumentál, amelyet szűréssel (vagy enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal [ELISA], tesztkészlettel, Western blot vagy más jóváhagyott teszttel igazoltak) együtt végeztek; vagy ez a dokumentáció tartalmazhat egy feljegyzést, amely igazolja, hogy egy másik orvos dokumentálta a résztvevő HIV-státuszát a következők alapján: 1) jóváhagyott diagnosztikai tesztek, vagy 2) a beutaló orvos írásos feljegyzése arról, hogy dokumentálták a HIV-fertőzést, alátámasztó információkkal a résztvevő megfelelő egészségügyi állapotáról HIV-fertőzés anamnézisében és/vagy jelenlegi kezelésében
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; a szkennelést a regisztrációt megelőző 4 héten belül el kell végezni; Megjegyzés: Kaposi-szarkómában szenvedő résztvevők esetében a következők érvényesek: legalább öt mérhető bőr KS-lézió vagy tetszőleges számú, szisztémás, nem reszekálható betegséggel járó lézió korábbi helyi sugárkezelés, sebészeti vagy intraléziós citotoxikus kezelés nélkül, amely megakadályozná a válasz értékelését.
• A metasztatikus betegség előzetes terápiája megengedett; legalább 4 hétnek el kell telnie az előző kemoterápia vagy biológiai terápia óta, 6 hét, ha a kezelési rend karmusztint (BCNU) vagy mitomicin C-t tartalmazott; A sugárkezelést a regisztráció előtt legalább 4 héttel be kell fejezni
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Leukociták >= 2000/mm^3 (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Abszolút neutrofilszám >= 1000/mm^3 (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPHOMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Vérlemezkék >= 75 000/mm^3 (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPHÓMA KITERJESZTÉSÉBŐL NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Összes bilirubin = < 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) = < 3 x ULN Gilbert-kórban vagy atazanavir- vagy indinavir-indukálta nem konjugált hiperbilirubin-transzferáziában szenvedő betegeknél alanin-aminotranszferáz (ALT) emelkedése, és a teljes bilirubinszintnek 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPHOMA KITERJESZTÉSI KOHORSZON NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: A szérum lipáz és amiláz < 1,5 x ULN (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZATBAN NEM SZEREPLŐ RÉSZTVEVŐK: AST (szérum glutamin-oxaloecet-transzamináz [SGOT])/ALT (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Kreatinin < 1,5 UNL vagy kreatinin-clearance (CrCl) > 50 ml/perc (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Hemoglobin >= 9 g/dl (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHORSZÁBAN NEM TARTOZÓ RÉSZTVEVŐK: Szérum albumin >= 2,8 g/dl (a beiratkozást megelőző 2 héten belül)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSÉN VONATKOZÓ RÉSZTVEVŐK: Leukocitaszám: nincs alsó határ (a beiratkozás előtt 2 héten belül) (a résztvevők granulocita kolónia stimuláló faktort [GCSF] és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHOSZ RÉSZTVEVŐI: Abszolút neutrofilszám: >= 1000/mm^3, kivéve, ha a csontvelő limfómával való érintettsége miatt csökkent (a beiratkozást megelőző 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHOSZ RÉSZTVEVŐI: Thrombocytaszám: >= 75 000/mm^3, kivéve, ha a csontvelő limfómával való érintettsége miatt csökkent (a beiratkozást megelőző 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSI KOHOSZ RÉSZTVEVŐI: Hemoglobin: >= 9 g/dl, kivéve, ha a Hodgkin limfómához kapcsolódó másodlagos csontvelő-érintés jelen van (a beiratkozást megelőző 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HODGKIN LYMPHOMA KITERJESZTÉSI KOHOSZ RÉSZTVEVŐI: Összes bilirubin: =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), vagy =< 3x ULN Gilbert-kórban vagy atazanavir- vagy indinavir-indukálta nem konjugált hiperbilirubinémiában AST vagy AST-emelkedés nélkül , és a teljes bilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie (a beiratkozást megelőző 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• RÉSZTVEVŐK A HODGKIN LYMPHOMA EXPANSION KOHORSZBAN: Szérum lipáz és amiláz < 1,5 x ULN (a beiratkozást megelőző 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• RÉSZTVEVŐK A HODGKIN LYMPÓMA KITERJESZTÉSÉBŐL: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (a beiratkozás előtti 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HODGKIN LYMPHOMA KITERJESZTÉSI KOHOSZ RÉSZTVEVŐI: Kreatinin: < 1,5-szeres felső normál határ (UNL) vagy CrCl > 50 ml/perc (a beiratkozás előtt 2 héten belül) (a résztvevők GCSF-et és transzfúziót kaphatnak, hogy megfeleljenek ezeknek a paramétereknek)
• A HIV vírusterhelést a regisztrációt megelőző 4 héten belül a helyi vizsgálat kimutatási határa alattinak vagy a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott teszteknek megfelelően 75 kópia/ml alá kell állítani.

• CD4 számok:

  • Az 1. réteg esetében: 200 sejt/mm^3-nál nagyobb CD4+ sejtszám a beiratkozást megelőző 2 héten belül bármely egyesült államokbeli laboratóriumban, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi fejlesztési módosítások (CLIA) tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.
  • A 2. réteg esetében: 100-200 sejt/mm^3 közötti CD4-sejtszám, amelyet 2 héttel a beiratkozás előtt mértek bármely olyan egyesült államokbeli laboratóriumba, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi fejlesztési módosításokkal (CLIA) vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.
  • Bővítési kohorsz: A CD4 sejtszám ebben a kohorszban akkor lesz meghatározva, ha az 1. és a 2. réteg beiratkozott.
  • Solid Tumor Expansion Cohort: 200 sejt/mm^3-nál nagyobb CD4+ sejtszám, amelyet 2 héttel a beiratkozás előtt mértek bármely olyan egyesült államokbeli laboratóriumba, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi fejlesztési módosítások (CLIA) tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal
  • cHL kohorsz: CD4 sejtszám legalább 100 sejt/mm^3
• A résztvevőknek tisztított fehérjeszármazék (PPD) negatívnak kell lenniük; alternatív megoldásként a QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) vizsgálat is használható; az egyén akkor tekinthető M. tuberculosis fertőzésre pozitívnak, ha a TB-antigénekre adott IFN-gamma-válasz meghaladja a teszt határértékét (a negatív kontrollban a háttér IFN-gamma-válasz levonása után); az eredményt a beiratkozást megelőző 12 héten belül meg kell szerezni; PPD pozitív (vagy Quantiferon assay pozitív) résztvevők engedélyezettek, ha a profilaxist a beiratkozás előtt befejezték
• A nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama; A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig; a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű humán koriongonadotrop [HCG] egység) a felvételt és a nivolumab-kezelés megkezdését megelőző 72 órán belül; a nők nem szoptathatnak; a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%; a nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást; a nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást; A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 6 hónapig tartsa be a fogamzásgátlást; a nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) azonnal értesítse a kezelőorvost.
• A résztvevőknek megfelelő ellátásban és kezelésben KELL részesülniük a HIV-fertőzés miatt, beleértve az antiretrovirális gyógyszereket is, ha klinikailag indokolt, és a HIV kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell lenniük; a résztvevők az antiretrovirális gyógyszeres kezeléstől függetlenül jogosultak lesznek (beleértve az antiretrovirális gyógyszert sem), feltéve, hogy nem szándékoznak terápiát kezdeni, vagy a kezelési rend legalább 4 hétig stabil, és nem áll szándékában a kezelési rend megváltoztatása a beiratkozást követő 12 héten belül.
• Azok a résztvevők, akiknél hepatitis C (reaktív hepatitis C vírus [HCV] elleni antitest és kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]) és hepatitis B (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív és hepatitis B core [HBc] - összesen pozitív ), be lehet vonni, feltéve, hogy a teljes bilirubin =< 1,5-szerese az intézményi ULN-nek, és az AST (SGOT) és ALT (SGPT) értéke a normál intézményi felső határának 3-szorosa kell legyen, és a hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) ) < 100 NE/mL (ha hepatitis B pozitív) a felvételt megelőző 2 héten belül
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

• A szilárd tumor expanzió és a limfóma csoportok kritériumai:

  • Ennek a kohorsznak a felvételi és kizárási kritériumai megegyeznek a fentiekkel, a következő CD4-számra vonatkozó szabállyal, amely az I. fázis tolerálhatóságán alapul; ha a 100-200/mm^3 (2. réteg) közötti limfocita T CD4 számmal rendelkező résztvevők tolerálják a kezelést az I. fázisú dóziscsökkentési szakaszban ugyanazon a dózisszinten, mint azok, akiknek CD4-száma >200/mm^3 (1. réteg), a bővítési kohorszban a >= 100/mm^3 CD4-számmal rendelkező résztvevők megengedettek; egyébként a bővítés nyitva áll minden szolid daganatos beteg számára, kivéve azokat, akiknek a daganatairól ismert, hogy nem reagálnak a nivolumabra (hasnyálmirigy-, prosztata- és MSS vastagbélrák); a visszaeső, refrakter HIV-cHL ​​kohorsz esetében a CD4-szám >= 100/mm^3 esetében megengedett

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a beiratkozást megelőző 4 héten belül bármilyen más vizsgálati szert kaptak; egyidejű sugárterápia nem megengedett, kivéve a palliatív (korlátozott hatókörű) sugárkezelést, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat
  • Az a lézió, amelyet a palliatív sugárzás szempontjából figyelembe vesznek, nem céllézió
• Az ismert agyi áttétekkel vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni, kivéve, ha az alábbiakban leírtak szerint megfelelnek a felvételre, mert rossz prognózisuk és aggályok miatt a progresszív neurológiai diszfunkció miatt, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; agyi áttétekkel rendelkező résztvevők engedélyezettek, ha a metasztázisokat kezelték, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a nivolumab első adagját megelőző 4 héten belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra
• Az ipilimumabhoz, nivolumabhoz vagy más, a vizsgálatban használt hatóanyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, vagy súlyos túlérzékenységi reakciók bármely monoklonális antitesttel szemben.
• A résztvevőket ki kell zárni, ha olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 héten belül; ezek a gyógyszerek befolyásolhatják az ipilimumab és a nivolumab aktivitását, ha az első ipilimumab adag beadásakor alkalmazzák őket; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a résztvevők számára engedélyezett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai akkor is megengedettek, ha >= 10 mg/nap prednizon-ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid kúra megelőzésre (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett; anabolikus szteroidok használata megengedett
• A hasnyálmirigy-gyulladás klinikai vagy radiográfiás bizonyítékával rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• A résztvevőket ki kell zárni, ha korábban anti-PD-1, anti-programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1), anti-programozott sejthalál ligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 antitest kezelésben részesültek. , vagy bármely más ellenanyag vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg; korábbi immunmoduláló terápia, beleértve a vakcinákat is, alkalmas lehet; ki kell értékelni a korábbi immunrendszeri eseményeket, és fel kell mérni az új események kockázatát, amelyek folyamatos szubklinikai betegséget vagy új folyamatot jelenthetnek a korábban károsodott helyen vagy az immunrendszer potencírozásában (pl. ipilimumab, majd IL2 bélperforációt okozva, ipilimumab, majd indoleamin 2,3-dioxigenáz [IDO] inhibitor, ami klinikai hypophysitishez vezet); ne feledje, hogy gyulladásos események hetekkel vagy hónapokkal az ipilimumab és esetleg a nivolumab utolsó adagját követően jelentkezhetnek; a korábbi terápia lehetséges hatásainak értékelése a következőket tartalmazza:

  • Immun állapot
  • Szervkárosodás
  • Autoimmunitás veszélye
  • Immunpotenciálás
• A résztvevő nem tért vissza a kiindulási állapothoz vagy a mellékhatások közös terminológiai kritériumaihoz (CTCAE) =< 1. fokozat a toxicitástól az összes korábbi terápia következtében, kivéve a =< 2. fokozatú alopecia, neuropathia és egyéb, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket (AE)
• A résztvevőnek elsődleges agydaganata van
• A résztvevőnek >= 2-es fokozatú hasmenése van (az 1-es fokú hasmenésben szenvedő résztvevők jogosultak a székletre, ha a széklet petesejt-/paraziták kimutatására szolgál, és a széklet cryptosporidium vizsgálatok negatívak)
• Opportunista fertőzés az elmúlt 3 hónapban
• Ki kell zárni azokat a résztvevőket, akik aktív autoimmun betegségben szenvednek, vagy olyan autoimmun betegségben szenvednek, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a résztvevőket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt; vitiligóban, endokrin hiányosságban szenvedő betegek, beleértve a hormonpótló hormonokkal, köztük fiziológiás kortikoszteroidokkal kezelt pajzsmirigygyulladást is, jogosultak; a rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, Sjogren-szindrómában és helyi gyógyszeres kezeléssel kezelt pikkelysömörben szenvedő résztvevőknél, valamint a pozitív szerológiájú résztvevőket, például antinukleáris antitesteket (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitesteket, értékelni kell a célszerv érintettségének megléte és a szisztémás kezelés lehetséges szükségessége szempontjából. de egyébként jogosultnak kell lennie; Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a részvétel.
• Ki kell értékelni azokat a résztvevőket, akiknél Clostridium (C.) difficile fertőzés, aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak. a vizsgálat megkezdése előtt szükséges további kezelésre
• CSAK cHL-KOHORT: allogén transzplantáció anamnézisében