Niwolumab i ipilimumab w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub guzami litymi w przebiegu zakażenia wirusem HIV lub z przerzutami lub których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie złośliwy guz lity, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji iw przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne; dopuszczeni są uczestnicy z niekontrolowanym mięsakiem Kaposiego (KS musi rosnąć pomimo HAART i supresji HIV przez co najmniej 2 miesiące lub stabilny KS pomimo HAART przez co najmniej 3 miesiące)

  • W przypadku uczestników z 24-osobowej kohorty guzów litych wykluczone zostaną tylko te histologie, o których nie wiadomo, czy reagują na monoterapię niwolumabem (takie jak rak trzustki, prostaty i stabilny mikrosatelitarnie [MSS] jelita grubego).
  • W przypadku uczestników kohorty ekspansji HIV-cHL ​​z nawrotem i opornością na leczenie, uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie, nawrotowego/opornego (zdefiniowanego jako nawrotowy/oporny na jedną lub więcej linii leczenia) klasycznego chłoniaka Hodgkina związanego z HIV
• Zakażenie wirusem HIV-1, udokumentowane dowolnym zatwierdzonym przez władze federalne, licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV, przeprowadzonym w połączeniu z badaniem przesiewowym (lub testem immunoenzymatycznym [ELISA], zestawem testowym i potwierdzonym metodą Western blot lub innym zatwierdzonym testem); alternatywnie dokumentacja ta może zawierać zapis wykazujący, że inny lekarz udokumentował status HIV uczestnika na podstawie: 1) zatwierdzonych testów diagnostycznych lub 2) pisemnego zapisu lekarza kierującego, że zakażenie wirusem HIV zostało udokumentowane, wraz z dodatkowymi informacjami na temat odpowiednich badań lekarskich uczestnika historia i/lub obecne leczenie zakażenia wirusem HIV
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką na podstawie badania klinicznego; skany muszą być wykonane w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; Uwaga: w przypadku uczestników z mięsakiem Kaposiego obowiązują następujące warunki: co najmniej pięć mierzalnych skórnych zmian KS lub dowolna liczba zmian z układową chorobą nieoperacyjną bez wcześniejszej miejscowej radioterapii, leczenia chirurgicznego lub leczenia cytotoksycznego w miejscu zmiany, które uniemożliwiłyby ocenę odpowiedzi
• Dozwolona wcześniejsza terapia choroby przerzutowej; muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii lub terapii biologicznej, 6 tygodni, jeśli schemat obejmował karmustynę (BCNU) lub mitomycynę C; radioterapię należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• UCZESTNICY NIENAJĘCI DO EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Leukocyty >= 2000/mm^3 (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIENAJĘCI DO EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1000/mm^3 (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIENAJĘCI DO KOHORTY EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Płytki krwi >= 75 000/mm^3 (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIEWCHODZĄCYCH W KOHORTĘ ROZSZERZENIA chłoniaka Hodgkina: Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce =< 3 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta lub z wywołaną atazanawirem lub indynawirem niezwiązaną hiperbilirubinemią bez aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) i stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 3,0 mg/dl (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIE NALEGAJĄCY DO KOHORTY EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: lipaza i amylaza w surowicy < 1,5 x ULN (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIE NALEGAJĄCY DO KOHORTY EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: AST (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/ALT (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x GGN (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIE NALEGAJĄCY DO KOHORTY EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Kreatynina < 1,5 UNL lub klirens kreatyniny (CrCl) > 50 ml/min (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIENAJĘCI DO KOHORTY EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY NIENAJĘCI DO EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: Liczba leukocytów: bez dolnej granicy (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [GCSF] i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA HODGKINA: Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: >= 1000/mm^3, chyba że zmniejszyła się z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA HODGKINA: Liczba płytek krwi: >= 75 000/mm^3, chyba że zmniejszyła się z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA Ziarnicy Hodgkina: Hemoglobina: >= 9 g/dl, chyba że występuje zajęcie szpiku kostnego wtórnie do chłoniaka Hodgkina (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje, aby spełnić te parametry)
• UCZESTNICY W KOMORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA HODGKINA: Bilirubina całkowita: =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 3 x GGN dla uczestników z chorobą Gilberta lub z hiperbilirubinemią niezwiązaną wywołaną atazanawirem lub indynawirem bez zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT i musi mieć stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 3,0 mg/dl) (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI chłoniaka Hodgkina: lipaza i amylaza w surowicy < 1,5 x ULN (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA HODGKINA: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje, aby osiągnąć te parametry)
• UCZESTNICY W KOLORIE EKSPANSJI CHŁONIAKA HODGKINA: Kreatynina: < 1,5 x górna granica normy (UNL) lub CrCl > 50 ml/min (w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) (uczestnicy mogą otrzymać GCSF i transfuzje w celu spełnienia tych parametrów)
• Miano wirusa HIV powinno być dobrze stłumione, zdefiniowane jako poniżej granicy wykrywalności lokalnego testu lub poniżej 75 kopii/ml przez testy zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA), w ciągu 4 tygodni przed rejestracją

• Liczba CD4:

  • Dla warstwy 1: liczba komórek CD4+ większa niż 200 komórek/mm^3 uzyskana w ciągu 2 tygodni przed rejestracją w dowolnym laboratorium w Stanach Zjednoczonych (USA), które posiada certyfikat poprawy jakości laboratorium klinicznego (CLIA) lub równoważny
  • Dla warstwy 2: liczba komórek CD4 między 100-200 komórek/mm^3 uzyskana w ciągu 2 tygodni przed rejestracją w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat poprawy jakości laboratorium klinicznego (CLIA) lub równoważny
  • Rozszerzona kohorta: liczba komórek CD4 dla tej kohorty zostanie określona po zakończeniu rejestracji w warstwie 1 i warstwie 2
  • Kohorta ekspansji guza litego: liczba komórek CD4+ większa niż 200 komórek/mm^3 uzyskana w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat poprawy jakości laboratorium klinicznego (CLIA) lub równoważny
  • kohorta cHL: liczba komórek CD4 co najmniej 100 komórek/mm^3
• Uczestnicy muszą mieć negatywny wynik oczyszczonej pochodnej białka (PPD); alternatywnie można zastosować test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT); osobnika uważa się za dodatniego w kierunku zakażenia M. tuberculosis, jeśli odpowiedź IFN-gamma na antygeny gruźlicy jest powyżej wartości granicznej testu (po odjęciu tła odpowiedzi IFN-gamma w kontroli negatywnej); wynik należy uzyskać w ciągu 12 tygodni przed zapisem; Uczestnicy PPD dodatni (lub pozytywny w teście Quantiferon) są dopuszczeni, jeśli profilaktyka została zakończona przed rejestracją
• Wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania i dla czas trwania udziału w badaniu; WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania i rozpoczęciem leczenia niwolumabem; kobiety nie mogą karmić piersią; mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, a także mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji; WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Uczestnicy MUSZĄ otrzymać odpowiednią opiekę i leczenie w przypadku zakażenia wirusem HIV, w tym leki przeciwretrowirusowe, jeśli jest to klinicznie wskazane, i powinni znajdować się pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu HIV; uczestnicy będą kwalifikować się niezależnie od leków przeciwretrowirusowych (w tym bez leków przeciwretrowirusowych), pod warunkiem, że nie ma zamiaru rozpoczynać terapii lub schemat był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie bez zamiaru zmiany schematu w ciągu 12 tygodni od rejestracji
• Uczestnicy, którzy mają wirusowe zapalenie wątroby typu C (zarówno reaktywne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV], jak i wykrywalny kwas rybonukleinowy [RNA] HCV) i wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni i całkowity dodatni wynik przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBc] ), można włączyć do badania, pod warunkiem że stężenie bilirubiny całkowitej wynosi =< 1,5 x GGN w danej placówce, a AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) musi być =< 3 x górna granica normy w danej placówce, a kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ) < 100 IU/ml (jeśli wirusowe zapalenie wątroby typu B jest pozytywne) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Kryteria ekspansji guza litego i kohort chłoniaków:

  • Kryteria włączenia i wyłączenia dla tej kohorty są takie same jak powyżej, z następującą zasadą dotyczącą liczby CD4 opartą na tolerancji w fazie I; jeśli wykazano, że uczestnicy z liczbą CD4 limfocytów T między 100-200/mm^3 (warstwa 2) tolerują leczenie w fazie I fazy deeskalacji dawki na tym samym poziomie dawki, co osoby z liczbą CD4 > 200/mm^3 (Warstwa 1), uczestnicy kohorty ekspansji z liczbą CD4 >= 100/mm^3 są dopuszczeni; w przeciwnym razie rozszerzenie jest otwarte dla wszystkich pacjentów z guzami litymi, z wyjątkiem tych, których nowotwory nie reagują na niwolumab (rak trzustki, prostaty i MSS okrężnicy); w kohorcie HIV-cHL ​​z nawrotem i opornością na leczenie dopuszcza się uczestników z liczbą CD4 >= 100/mm^3

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali innych agentów badawczych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; jednoczesna radioterapia nie jest dozwolona, ​​z wyjątkiem radioterapii paliatywnej (o ograniczonym polu), jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  • Powtórne obrazowanie nie wykazało żadnych nowych miejsc przerzutów do kości
  • Zmiana, która jest rozważana do radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych muszą zostać wykluczeni, chyba że kwalifikują się do rekrutacji, jak opisano poniżej, z powodu złego rokowania i obaw dotyczących postępującej dysfunkcji neurologicznej, która mogłaby zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; uczestnicy z przerzutami do mózgu są dopuszczeni, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ipilimumabu, niwolumabu lub innych środków stosowanych w badaniu lub historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Uczestnicy powinni zostać wykluczeni, jeśli cierpią na stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku; leki te mogą wpływać na działanie ipilimumabu i niwolumabu, jeśli zostaną podane w czasie podania pierwszej dawki ipilimumabu; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli >= 10 mg/dzień równoważne prednizonowi; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy); dozwolone jest stosowanie sterydów anabolicznych
• Uczestnicy z klinicznymi lub radiograficznymi objawami zapalenia trzustki są wykluczeni
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Uczestników należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni anty-PD-1, ligandem 1 anty-programowanej śmierci komórkowej (PD-L1), ligandem 2 anty-programowanej śmierci komórkowej (PD-L2), przeciwciałem anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego; kwalifikować się może wcześniejsza terapia immunomodulująca, w tym szczepionki; należy ocenić wcześniejsze zdarzenia immunologiczne oraz ryzyko wystąpienia nowych zdarzeń, które mogą oznaczać kontynuację choroby subklinicznej lub nowy proces w uprzednio uszkodzonym miejscu lub wzmocnienie odporności (np. ipilimumab, po którym następuje IL2 powodująca perforację jelita, ipilimumab, po którym następuje inhibitor 2,3-dioksygenazy indoloaminowej [IDO] powodujący kliniczne zapalenie przysadki mózgowej); należy pamiętać, że stany zapalne mogą wystąpić od tygodni do miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu i prawdopodobnie niwolumabu; ocena potencjalnych efektów wcześniejszej terapii powinna obejmować:

  • Stan odporności
  • Uszkodzenie narządów
  • Ryzyko autoimmunizacji
  • Immunopotencjacja
• Uczestnik nie powrócił do stanu początkowego lub do stanu zgodnego z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem =< stopnia 2, łysienia, neuropatii i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Uczestnik ma pierwotnego guza mózgu
• Uczestnik ma biegunkę >= stopnia 2 (uczestnicy z biegunką stopnia 1 kwalifikują się pod warunkiem, że kał na obecność komórek jajowych/pasożytów i badania kału na obecność cryptosporidium są ujemne)
• Zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Uczestnicy z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów, powinni zostać wykluczeni; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a uczestnicy z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby; kwalifikują się uczestnicy z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy leczonymi hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; uczestników z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych za pomocą leków miejscowych oraz uczestników z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny kwalifikować się; uczestnicy mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Uczestnicy, u których stwierdzono zakażenie Clostridium (C.) difficile, aktywne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie o ewentualną potrzebę dodatkowego leczenia przed przyjściem na studia
• TYLKO KOHORA cHL: historia przeszczepu allogenicznego