HIV 관련 재발성 또는 불응성 고전적 Hodgkin 림프종 또는 전이성이거나 수술로 제거할 수 없는 고형 종양 환자 치료에서 니볼루맙 및 이필리무맙

포함 기준:

• 참가자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 고형 종양 악성 종양을 가지고 있어야 합니다. 통제되지 않는 카포시 육종을 가진 참가자가 허용됩니다(2개월 이상 동안 HAART 및 HIV 억제에도 불구하고 KS가 증가하거나 3개월 이상 동안 HAART에도 불구하고 안정적인 KS가 있어야 함)

  • 24명의 참가자 고형 종양 코호트 참가자의 경우 단일 제제 니볼루맙에 반응하는 것으로 알려지지 않은 조직학(예: 췌장암, 전립선암 및 미세부수체 안정[MSS] 대장암)만 제외됩니다.
  • 재발성 불응성 HIV-cHL ​​확장 코호트 참가자의 경우, 참가자는 조직학적으로 확인된 재발성/불응성(하나 이상의 요법에 대해 재발성/불응성으로 정의됨) HIV 관련 고전적 호지킨 림프종을 가지고 있어야 합니다.
• HIV-1 감염, 스크리닝과 함께 수행된 연방 승인 및 허가된 HIV 신속 검사(또는 효소 결합 면역흡착 분석법[ELISA], 검사 키트, 웨스턴 블롯 또는 기타 승인된 검사로 확인)에 의해 문서화된 HIV-1 감염 또는 이 문서에는 다음 중 하나를 기반으로 다른 의사가 참가자의 HIV 상태를 문서화했음을 입증하는 기록이 포함될 수 있습니다. HIV 감염의 병력 및/또는 현재 관리
• 참가자는 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 기존 기술로 >= 20mm 또는 >= 나선형 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사에 의한 캘리퍼스로 10mm 이상; 스캔은 등록 전 4주 이내에 수행되어야 합니다. 참고: 카포시 육종 참가자의 경우 다음이 적용됩니다. 최소 5개의 측정 가능한 피부 KS 병변 또는 반응 평가를 방해하는 이전의 국소 방사선, 수술 또는 병변내 세포독성 요법이 없는 절제 불가능한 전신 질환이 있는 병변의 수
• 전이성 질환에 대한 사전 요법 허용; 이전 화학요법 또는 생물학적 요법 이후 최소 4주가 경과해야 하며 요법에 카르무스틴(BCNU) 또는 미토마이신 C가 포함된 경우 6주가 경과해야 합니다. 방사선 요법은 등록 최소 4주 전에 완료되어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)
• HODGKIN 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 백혈구 >= 2,000/mm^3(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트에 속하지 않은 참가자: 절대 호중구 수 >= 1,000/mm^3(등록 전 2주 이내)
• HODGKIN 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 혈소판 >= 75,000/mm^3(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 총 빌리루빈 = < 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN) = < 3 x ULN ALT(alanine aminotransferase) 상승 및 총 빌리루빈이 3.0 mg/dL 미만이어야 함(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트에 속하지 않은 참가자: 혈청 리파아제 및 아밀라아제 < 1.5 x ULN(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: AST(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT])/ALT(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 3 x ULN(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 크레아티닌 < 1.5 UNL 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) > 50 ml/min(등록 전 2주 이내)
• HODGKIN 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 헤모글로빈 >= 9g/dL(등록 전 2주 이내)
• HODGKIN 림프종 확장 코호트에 포함되지 않은 참가자: 혈청 알부민 >= 2.8g/dL(등록 전 2주 이내)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 백혈구 수: 하한 없음(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 과립구 집락 자극 인자[GCSF] 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 절대 호중구 수: >= 1,000/mm^3, 림프종과 골수 침범으로 인해 감소하지 않는 한(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• HODGKIN 림프종 확장 코호트 참가자: 혈소판: 75,000/mm^3 이상, 림프종과 골수 침범으로 인해 감소하지 않는 한(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 헤모글로빈: >= 9g/dL, 호지킨 림프종에 이차적인 골수 침범이 존재하지 않는 한(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 총 빌리루빈: =< 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN), 또는 =< 3 x ULN(길버트병 또는 AST 또는 ALT 상승 없이 아타자나비르 또는 인디나비르 유발 비결합 고빌리루빈혈증이 있는 참가자의 경우) , 총 빌리루빈이 3.0mg/dL 미만이어야 함)(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 혈청 리파아제 및 아밀라아제 < 1.5 x ULN(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: AST(SGOT)/ALT(SGPT): =< 3 x ULN(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• 호지킨 림프종 확장 코호트 참가자: 크레아티닌: < 1.5 x 정상 상한치(UNL) 또는 CrCl > 50ml/분(등록 전 2주 이내)(참가자는 이러한 매개변수를 충족하기 위해 GCSF 및 수혈을 받을 수 있음)
• HIV 바이러스 양은 등록 전 4주 이내에 로컬 분석법의 검출 한계 미만 또는 식품의약국(FDA) 승인 분석법에 의한 75 copies/mL 미만으로 정의되는 잘 억제되어야 합니다.

• CD4 개수:

  • Stratum 1의 경우: CLIA(임상 실험실 개선 수정) 인증 또는 이에 상응하는 인증을 받은 미국(U.S.) 실험실에서 등록하기 전 2주 이내에 획득한 CD4+ 세포 수가 200 cells/mm^3보다 큽니다.
  • Stratum 2의 경우: CLIA(임상 실험실 개선 수정) 인증 또는 이와 동등한 인증을 받은 미국 실험실에서 등록 전 2주 이내에 획득한 100-200 세포/mm^3 사이의 CD4 세포 수
  • 확장 코호트: 이 코호트에 대한 CD4 세포 수는 Stratum 1 및 Stratum 2가 등록을 완료하면 지정됩니다.
  • 고형 종양 확장 코호트: CLIA(임상 실험실 개선 수정) 인증 또는 이와 동등한 인증을 받은 미국 실험실에서 등록 전 2주 이내에 획득한 CD4+ 세포 수가 200 cells/mm^3보다 큰 경우
  • cHL 코호트: 최소 100개 세포/mm^3의 CD4 세포 수
• 참가자는 정제 단백질 유도체(PPD) 음성이어야 합니다. 또는 QuantiFERON-결핵(TB) Gold In-Tube(QFT-GIT) 분석을 사용할 수 있습니다. TB 항원에 대한 IFN-감마 반응이 테스트 컷오프 이상인 경우(음성 대조군에서 배경 IFN-감마 반응을 뺀 후) 개체는 M. 투베르쿨로시스 감염에 대해 양성인 것으로 간주됩니다. 등록 전 12주 이내에 결과를 얻어야 합니다. 등록 전에 예방 조치를 완료한 경우 PPD 양성(또는 Quantiferon 분석 양성) 참가자가 허용됩니다.
• 인간 태아 발달에 대한 니볼루맙 및 이필리무맙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 이 임상시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임기 여성(WOCBP)과 남성은 연구에 참여하기 전에 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 기간; WOCBP는 연구용 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. 가임 여성은 등록 및 니볼루맙 시작 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[HCG]의 동등한 단위)가 음성이어야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용해야 합니다. 니볼루맙을 투여받고 WOCBP로 성적으로 활발한 남성은 연구 제품의 마지막 투여 후 31주 동안 피임법을 준수하도록 지시받게 됩니다. 가임 여성이 아닌 여성(즉, 폐경 후 또는 외과적 불임 및 무정자 남성)은 피임이 필요하지 않습니다. 니볼루맙을 투여받는 WOCBP는 연구 제품의 마지막 투여 후 6개월의 기간 동안 피임을 준수하도록 지시받을 것입니다. 니볼루맙을 투여받고 WOCBP로 성적으로 활발한 남성은 연구 제품의 마지막 투여 후 31주 동안 피임법을 준수하도록 지시받게 됩니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 그녀(또는 참여 파트너)는 치료 의사에게 즉시 알려야 합니다.
• 참가자는 임상적으로 필요한 경우 항레트로바이러스 약물을 포함하여 HIV 감염에 대한 적절한 관리 및 치료를 받아야 하며 HIV 관리 경험이 있는 의사의 관리를 받아야 합니다. 치료를 시작할 의도가 없거나 요법이 등록 후 12주 이내에 요법을 변경할 의도 없이 최소 4주 동안 요법이 안정적인 경우 참가자는 항레트로바이러스 약물(항레트로바이러스 약물 없음 포함)에 관계없이 자격이 있습니다.
• C형 간염(반응성 항-C형 간염 바이러스[HCV] 항체 및 검출 가능한 HCV 리보핵산[RNA] 둘 다) 및 B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 양성 및 항-B형 간염 코어[HBc]-총 양성)이 있는 참가자 ), 총 빌리루빈이 =< 1.5 x 기관 ULN이고 AST(SGOT) 및 ALT(SGPT)가 =< 3 X 기관 정상 상한선이고 B형 간염 바이러스(HBV) 데옥시리보핵산(DNA)인 경우 등록할 수 있습니다. ) < 100 IU/mL(B형 간염 양성인 경우) 등록 전 2주 이내
• 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 능력

• 고형 종양 확장 및 림프종 코호트에 대한 기준:

  • 이 코호트에 대한 포함 및 제외 기준은 위와 동일하며, CD4 계수에 대한 다음 규칙은 1상에서 내약성을 기반으로 합니다. 림프구 T CD4 수가 100-200/mm^3(Stratum 2)인 참가자는 CD4 수가 > 200/mm^3인 참가자와 동일한 용량 수준에서 1상 용량 증량 부분에서 치료를 견딜 수 있는 것으로 나타났습니다. (계층 1), CD4 수가 >= 100/mm^3인 확장 코호트의 참가자가 허용됩니다. 그렇지 않으면, 종양이 니볼루맙에 반응하지 않는 것으로 알려진 환자(췌장암, 전립선암 및 MSS 결장암)를 제외한 모든 고형 종양 환자에게 확장이 가능합니다. 재발된 불응성 HIV-cHL ​​코호트의 경우 CD4 수가 >= 100/mm^3인 참가자가 허용됩니다.

제외 기준:

• 등록 전 4주 이내에 다른 조사 에이전트를 받은 참가자 다음 기준을 모두 충족하는 경우 완화적(제한된 조사야) 방사선 요법을 제외하고 동시 방사선 요법은 허용되지 않습니다.

  • 반복 영상은 새로운 뼈 전이 부위가 없음을 보여줍니다.
  • 완화 방사선을 고려하는 병변이 표적 병변이 아닙니다.
• 뇌전이 또는 연수막 전이가 알려진 참가자는 예후가 좋지 않고 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 할 진행성 신경학적 기능 장애에 대한 우려 때문에 아래에 설명된 등록 자격이 없는 한 제외되어야 합니다. 뇌 전이가 있는 참가자는 전이가 치료되었고 치료가 완료된 후 최소 4주 이상 동안 진행의 자기 공명 영상(MRI) 증거가 없고 니볼루맙 투여의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 허용됩니다.
• ipilimumab, nivolumab 또는 연구에 사용된 다른 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력 또는 모든 단클론 항체에 대한 심각한 과민 반응의 병력
• 참가자는 연구 약물 투여 2주 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 상태인 경우 제외되어야 합니다. 이러한 약물은 첫 번째 이필리무맙 투여 시점에 투여되는 경우 이필리무맙 및 니볼루맙의 활성을 방해할 수 있습니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 = 활성 자가면역 질환이 없는 경우 매일 10mg 미만의 프레드니손 등가물이 허용됩니다. 참가자는 국소, 안구, 관절 내, 비강 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 >= 10mg/일 프레드니손 등가물인 경우에도 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 자가면역이 아닌 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 짧은 코스의 코르티코스테로이드가 허용됩니다. 단백 동화 스테로이드의 사용이 허용됩니다
• 췌장염의 임상적 또는 방사선학적 증거가 있는 참가자는 제외됩니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병

• 이전에 항 PD-1, 항 프로그램 세포 사멸 리간드 1(PD-L1), 항 프로그램 세포 사멸 리간드 2(PD-L2), 항 CTLA-4 항체로 치료를 받은 적이 있는 참가자는 제외되어야 합니다. , 또는 T-세포 동시 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물; 백신을 포함한 이전의 면역 조절 요법이 적합할 수 있습니다. 이전 면역 사건을 평가해야 하며, 이전에 손상된 부위 또는 면역 강화(예: 이필리무맙 후 장천공을 유발하는 IL2, 이필리무맙 후 임상 뇌하수체염을 유발하는 인돌아민 2,3-디옥시게나제[IDO] 억제제); ipilimumab 및 가능하면 nivolumab의 마지막 투여 후 몇 주에서 몇 달 후에 염증 반응이 발생할 수 있음을 명심하십시오. 이전 치료의 잠재적 효과 평가에는 다음이 포함되어야 합니다.

  • 면역 상태
  • 장기 손상
  • 자가 면역의 위험
  • 면역강화
• 참가자는 기준선 또는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) =< 2등급 탈모증, 신경병증 및 기타 비임상적으로 유의한 부작용(AE)을 제외한 모든 이전 요법으로 인한 독성으로부터 1등급으로 회복되지 않았습니다.
• 참가자는 원발성 뇌종양이 있습니다.
• 참가자는 >= 2등급 설사(1등급 설사가 있는 참가자는 난자/기생충에 대한 대변 제공 자격이 있으며 대변 크립토스포리디움 연구는 음성임)
• 최근 3개월 이내 기회감염
• 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 전신 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있는 활동성 자가면역 질환 또는 재발할 수 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 참가자는 제외되어야 합니다. 여기에는 면역 관련 신경계 질환, 다발성 경화증, 자가면역(수초 탈수초) 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증의 병력이 있는 환자가 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결합 조직 질환, 경피증, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 간염과 같은 전신 자가면역 질환; 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 참가자는 질병의 재발 또는 악화 위험 때문에 제외되어야 합니다. 백반증, 생리학적 코르티코스테로이드를 포함한 대체 호르몬으로 관리되는 갑상선염을 포함한 내분비 결핍증이 있는 참가자가 자격이 있습니다. 류마티스 관절염 및 기타 관절병증이 있는 참여자, 국소 약물로 조절되는 쇼그렌 증후군 및 건선 및 항핵 항체(ANA), 항갑상선 항체와 같은 양성 혈청학을 가진 참여자는 표적 장기 침범의 존재 및 전신 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다. 그러나 그렇지 않으면 자격이 있어야 합니다. 참가자는 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거(촉진 사건) 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 경우 등록이 허용됩니다.
• 장 천공의 위험 인자로 알려진 클로스트리디움(C.) 디피실 감염, 활동성 또는 급성 게실염, 복강 내 농양, 복강 내 농양, 위장(GI) 폐쇄 및 복부 암종증의 증거가 있는 참가자를 평가해야 합니다. 연구를 시작하기 전에 추가 치료가 필요할 가능성이 있는 경우
• cHL 코호트에만 해당: 동종 이식 병력