Ниволумаб и ипилимумаб в лечении пациентов с ВИЧ-ассоциированной рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; разрешены участники с неконтролируемой саркомой Капоши (СК должен увеличиваться, несмотря на ВААРТ и подавление ВИЧ в течение более или равного 2 месяцам, или стабильный СК, несмотря на ВААРТ, в течение более или равного 3 месяцам)

  • Для участников из когорты солидных опухолей из 24 участников будут исключены только те гистологии, которые, как известно, не реагируют на один агент ниволумаб (такие как поджелудочная железа, простата и микросателлитный стабильный [MSS] колоректальный рак) будут исключены.
  • Для участников в расширенной когорте ВИЧ-cHL с рецидивом рефрактерности участники должны иметь гистологически подтвержденную рецидивирующую/рефрактерную (определяемую как рецидивирующая/резистентная к одной или нескольким линиям терапии) ВИЧ-ассоциированную классическую лимфому Ходжкина.
• Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная любым утвержденным на федеральном уровне лицензированным экспресс-тестом на ВИЧ, проводимым в сочетании со скринингом (или твердофазным иммуноферментным анализом [ELISA], тест-набором и подтвержденным вестерн-блоттингом или другим одобренным тестом); в качестве альтернативы, эта документация может включать запись, демонстрирующую, что другой врач задокументировал ВИЧ-статус участника на основании либо: 1) утвержденных диагностических тестов, либо 2) письменного отчета направляющего врача о том, что ВИЧ-инфекция была задокументирована, с подтверждающей информацией о соответствующем медицинском обследовании участника. история и / или текущее лечение ВИЧ-инфекции
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом обследовании; сканирование должно быть выполнено в течение 4 недель до регистрации; Примечание: для участников с саркомой Капоши применимо следующее: не менее пяти поддающихся измерению кожных поражений СК или любое количество поражений с системным нерезектабельным заболеванием без предшествующей местной лучевой, хирургической или внутриочаговой цитотоксической терапии, которая могла бы помешать оценке ответа
• Допускается предшествующая терапия метастатического заболевания; должно пройти не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии или биологической терапии, 6 недель, если режим включал кармустин (BCNU) или митомицин С; лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до регистрации
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Лейкоциты >= 2000/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Тромбоциты >= 75 000/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) = < 3 x ULN для субъектов с болезнью Жильбера или с индуцированной атазанавиром или индинавиром неконъюгированной гипербилирубинемией без аспартатаминотрансферазы (АСТ) или повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и общий билирубин менее 3,0 мг/дл (в течение 2 недель до регистрации)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: сывороточная липаза и амилаза <1,5 x ULN (в течение 2 недель до зачисления)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: АСТ (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/АЛТ (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (в течение 2 недель до зачисления)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В ГРУППУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: креатинин < 1,5 UNL или клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин (в течение 2 недель до включения)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В ГРУППУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 2 недель до регистрации)
• УЧАСТНИКИ, НЕ ВХОДЯЩИЕ В КОГОРДУ РАСШИРЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Альбумин сыворотки >= 2,8 г/дл (в течение 2 недель до регистрации)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Количество лейкоцитов: нет нижнего предела (в течение 2 недель до зачисления) (участники могут получать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [GCSF] и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1000/мм^3, если только оно не снижается из-за поражения костного мозга лимфомой (в течение 2 недель до включения) (участники могут получать GCSF и переливания крови для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Тромбоциты: >= 75 000/мм^3, если не снижается из-за поражения костного мозга лимфомой (в течение 2 недель до включения) (участники могут получать GCSF и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Гемоглобин: >= 9 г/дл, если нет вторичного поражения костного мозга лимфомой Ходжкина (в течение 2 недель до включения) (участники могут получать GCSF и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Общий билирубин: =<1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или =<3 x ULN для участников с болезнью Жильбера или с атазанавиром или индинавир-индуцированной неконъюгированной гипербилирубинемией без повышения ACT или ALT , и общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл) (в течение 2 недель до зачисления) (участники могут получать GCSF и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА: сывороточная липаза и амилаза <1,5 x ULN (в течение 2 недель до зачисления) (участники могут получать GCSF и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА: АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT): = < 3 x ULN (в течение 2 недель до регистрации) (участники могут получать GCSF и переливания для соответствия этим параметрам)
• УЧАСТНИКИ РАСШИРЕННОЙ КОГОРТЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА: Креатинин: < 1,5 x верхний предел нормы (ВНЛ) или CrCl > 50 мл/мин (в течение 2 недель до регистрации) (участники могут получать GCSF и переливания крови для соответствия этим параметрам)
• Вирусная нагрузка ВИЧ должна быть хорошо подавлена, определяемая как ниже предела обнаружения локального анализа или ниже 75 копий/мл с помощью анализов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), в течение 4 недель до регистрации.

• Количество CD4:

  • Для уровня 1: количество клеток CD4+ более 200 клеток/мм^3, полученное в течение 2 недель до регистрации в любой лаборатории США (США), имеющей сертификат поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA) или его эквивалент
  • Для уровня 2: количество клеток CD4 от 100 до 200 клеток/мм^3, полученное в течение 2 недель до регистрации в любой лаборатории США, имеющей сертификат поправок на улучшение клинических лабораторий (CLIA) или его эквивалент.
  • Расширенная когорта: число клеток CD4 для этой когорты будет указано после того, как страта 1 и страта 2 завершат регистрацию.
  • Когорта роста солидной опухоли: количество клеток CD4+ более 200 клеток/мм^3, полученное в течение 2 недель до регистрации в любой лаборатории США, имеющей сертификат поправки на улучшение клинической лаборатории (CLIA) или его эквивалент
  • Когорта cHL: количество клеток CD4 не менее 100 клеток/мм^3
• Участники должны быть отрицательными по очищенным белковым производным (PPD); в качестве альтернативы можно использовать анализ QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT); человек считается положительным на инфекцию M.tuberculosis, если ответ IFN-гамма на антигены ТБ выше порогового значения теста (после вычитания фонового ответа IFN-gamma в отрицательном контроле); результат должен быть получен в течение 12 недель до зачисления; Допускаются участники с положительным PPD (или положительным результатом анализа Quantiferon), если профилактика была завершена до регистрации.
• Влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании; WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропного гормона [ХГЧ]) в течение 72 часов до включения в исследование и начала приема ниволумаба; женщины не должны кормить грудью; сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в течение 31 недели после последней дозы исследуемого продукта; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией) не нуждаются в контрацепции; WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении контрацепции в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта; мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в течение 31 недели после последней дозы исследуемого продукта; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Участники ДОЛЖНЫ получать надлежащий уход и лечение от ВИЧ-инфекции, включая антиретровирусные препараты по клиническим показаниям, и должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции; участники будут иметь право на участие независимо от антиретровирусных препаратов (включая отсутствие антиретровирусных препаратов) при условии, что у них нет намерения начинать терапию или режим был стабильным в течение как минимум 4 недель без намерения изменить режим в течение 12 недель после зачисления.
• Участники с гепатитом С (как реактивное антитело к вирусу гепатита С [HCV], так и обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГС) и гепатитом B (положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и основной положительный результат против гепатита B [HBc] ), могут быть зачислены при условии, что общий билирубин = < 1,5 x ВГН учреждения, а АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) должны быть = < 3 X верхний предел нормы учреждения, и вирус гепатита B (HBV) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК ) < 100 МЕ/мл (при положительном результате на гепатит В) в течение 2 недель до включения в исследование
• Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия

• Критерии роста солидной опухоли и когорт лимфомы:

  • Критерии включения и исключения для этой когорты такие же, как указано выше, со следующим правилом для количества CD4, основанным на переносимости в фазе I; если показано, что участники с числом CD4 лимфоцитов T между 100-200/мм^3 (уровень 2) переносят лечение в части деэскалации дозы фазы I на том же уровне дозы, что и участники с количеством CD4> 200/мм^3 (Страна 1), допускаются участники расширенной когорты с числом CD4 >= 100/мм^3; в противном случае расширение открыто для всех пациентов с солидными опухолями, за исключением тех, чьи опухоли, как известно, не реагируют на ниволумаб (рак поджелудочной железы, предстательной железы и MSS толстой кишки); для когорты с рецидивирующим рефрактерным ВИЧ-cHL допускаются участники с числом CD4 >= 100/мкл^3

Критерий исключения:

• Участники, получившие какие-либо другие исследовательские агенты в течение 4 недель до регистрации; одновременная лучевая терапия не допускается, за исключением паллиативной (ограниченного поля) лучевой терапии, если соблюдены все следующие критерии:

  • Повторная визуализация не демонстрирует новых очагов костных метастазов.
  • Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
• Участники с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами должны быть исключены, если они не соответствуют требованиям для включения, как описано ниже, из-за плохого прогноза и опасений относительно прогрессирующей неврологической дисфункции, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений; участники с метастазами в головной мозг допускаются, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 4 недель или более после завершения лечения и в течение 4 недель до введения первой дозы ниволумаба.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ипилимумабом, ниволумабом или другими агентами, использовавшимися в исследовании, или история тяжелой реакции гиперчувствительности на любое моноклональное антитело
• Участники должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 2 недель после введения исследуемого препарата; эти препараты могут влиять на активность ипилимумаба и ниволумаба, если их вводят во время первой дозы ипилимумаба; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; участникам разрешено использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если >= 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном); использование анаболических стероидов разрешено
• Исключаются участники с клиническими или рентгенологическими признаками панкреатита.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Участники должны быть исключены, если они ранее получали лечение анти-PD-1, лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-L1), лигандом 2 против запрограммированной гибели клеток (PD-L2), антителом против CTLA-4. , или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек; предшествующая иммуномодулирующая терапия, включая вакцины, может быть приемлемой; необходимо оценить предшествующие иммунные события и риск новых событий, которые могут представлять продолжающееся субклиническое заболевание или новый процесс в ранее поврежденном участке или иммунную потенциацию (например, ипилимумаб с последующим введением ИЛ-2, вызывающим перфорацию кишечника, ипилимумаб с последующим введением ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы [IDO], что приводит к клиническому гипофизиту); имейте в виду, что воспалительные явления могут возникать через недели или месяцы после приема последней дозы ипилимумаба и, возможно, ниволумаба; оценка потенциальных эффектов предшествующей терапии должна включать:

  • Иммунный статус
  • Повреждение органов
  • Риск аутоиммунитета
  • Иммунопотенциация
• Участник не восстановился до исходного уровня или общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) =< степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, за исключением =< степени 2 алопеции, невропатии и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ)
• У участника первичная опухоль головного мозга
• У участника диарея >= степени 2 (участники с диареей степени 1 имеют право на участие при условии, что в кале обнаружены яйца/паразиты, а исследования в кале на криптоспоридии отрицательные)
• Оппортунистическая инфекция в течение последних 3 мес.
• Участники с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды, должны быть исключены; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и участники с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания; участники с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; участников с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемых местными препаратами, и участников с положительным серологическим анализом, таким как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, следует оценивать на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должны иметь право; участникам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, повторение которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующее событие)
• Участники с признаками инфекции Clostridium (C.) difficile, активным или острым дивертикулитом, внутрибрюшным абсцессом, внутрибрюшным абсцессом, обструкцией желудочно-кишечного тракта и абдоминальным карциноматозом, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть обследованы. для потенциальной необходимости дополнительного лечения перед началом исследования
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ cHL: аллогенная трансплантация в анамнезе