HIV関連再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫または転移性または手術で切除できない固形腫瘍の患者の治療におけるニボルマブおよびイピリムマブ

包含基準:

• 参加者は、転移性または切除不能であり、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや有効でない固形腫瘍の悪性腫瘍を組織学的に確認している必要があります。 -制御されていないカポジ肉腫の参加者は許可されています（HAARTおよびHIV抑制にもかかわらずKSは2か月以上増加している必要があります、または3か月以上HAARTにもかかわらず安定したKSでなければなりません）

  • 24名の参加者の固形腫瘍コホートの参加者については、単剤ニボルマブに反応することが知られていない組織型(膵臓、前立腺、およびマイクロサテライト安定[MSS]結腸直腸癌など)のみが除外されます。
  • 再発難治性 HIV-cHL 拡張コホートの参加者の場合、参加者は組織学的に確認された再発/難治性 (1 つまたは複数の治療ラインに対する再発/難治性として定義される) である必要があります。 HIV 関連の古典的ホジキンリンパ腫
• -スクリーニング（または酵素結合免疫吸着アッセイ[ELISA]、テストキット、およびウェスタンブロットまたはその他の承認されたテストによって確認された）と組み合わせて実行される、連邦政府に承認され、認可されたHIV迅速検査によって文書化されたHIV-1感染;あるいは、この文書には、別の医師が次のいずれかに基づいて参加者の HIV 感染状況を記録したことを示す記録が含まれる場合があります。 HIV感染の歴史および/または現在の管理
• 参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元 (非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸を記録) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義され、従来の技術で >= 20 mm または>= 10 mm で、臨床検査によるスパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、またはカリパス;スキャンは、登録前の 4 週間以内に実行されている必要があります。注：カポジ肉腫の参加者には、以下が適用されます：少なくとも5つの測定可能な皮膚KS病変、または以前の局所放射線、外科的、または病変内細胞毒性療法のない全身性切除不能疾患を伴う任意の数の病変反応評価を妨げる
• 転移性疾患の前治療は許可されています。レジメンにカルムスチン（BCNU）またはマイトマイシン C が含まれる場合は、少なくとも 4 週間、前の化学療法または生物療法から 6 週間が経過している必要があります。 -放射線療法は、登録の少なくとも4週間前に完了する必要があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートに参加していない参加者: 白血球 >= 2,000/mm^3 (登録前2週間以内)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートに参加していない参加者: 絶対好中球数 >= 1,000/mm^3 (登録前の2週間以内)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートに参加していない参加者: 血小板 >= 75,000/mm^3 (登録前の 2 週間以内)
• -ホジキンリンパ腫拡大コホートに参加していない参加者: 総ビリルビン = < 1.5 x 機関の正常上限 (ULN) = < 3 x ギルバート病の被験者の ULN またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) を伴わないアタザナビルまたはインジナビル誘発性の非抱合型高ビリルビン血症または-アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇があり、総ビリルビンが3.0 mg / dL未満でなければなりません（登録前の2週間以内）
• -ホジキンリンパ腫拡大コホートに参加していない参加者：血清リパーゼおよびアミラーゼ<1.5 x ULN（登録前の2週間以内）
• -ホジキンリンパ腫拡張コホートに参加していない参加者：AST（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/ ALT（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x ULN（登録前の2週間以内）
• -ホジキンリンパ腫拡大コホートに参加していない参加者：クレアチニン<1.5 UNLまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）> 50 ml /分（登録前の2週間以内）
• -ホジキンリンパ腫拡大コホートに参加していない参加者：ヘモグロビン> = 9 g / dL（登録前の2週間以内）
• -ホジキンリンパ腫拡張コホートに参加していない参加者：血清アルブミン> = 2.8 g / dL（登録前の2週間以内）
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: 白血球数: 下限なし (登録前 2 週間以内) (参加者は顆粒球コロニー刺激因子 [GCSF] および輸血を受けて、これらのパラメーターを満たすことができます)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: 絶対好中球数: >= 1,000/mm^3, リンパ腫への骨髄の関与により減少しない限り (登録前2週間以内) (参加者はこれらのパラメータを満たすためにGCSFおよび輸血を受けることができます)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: 血小板: >= 75,000/mm^3, リンパ腫による骨髄の関与により減少しない限り (登録前2週間以内) (参加者はこれらのパラメータを満たすためにGCSFおよび輸血を受けることができます)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: ヘモグロビン: >= 9 g/dL (ホジキンリンパ腫に続発する骨髄病変が存在しない場合) (登録前 2 週間以内) (参加者はこれらのパラメータを満たすために GCSF および輸血を受けることができます)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: 総ビリルビン: =< 1.5 x 施設の正常上限 (ULN)、または =< 3 x ギルバート病の参加者または AST または ALT 上昇のないアタザナビルまたはインジナビル誘発性の非抱合型高ビリルビン血症の参加者の ULN 、および総ビリルビンが3.0 mg / dL未満である必要があります）（登録前2週間以内）（参加者はこれらのパラメーターを満たすためにGCSFおよび輸血を受ける場合があります）
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: 血清リパーゼおよびアミラーゼ < 1.5 x ULN (登録前 2 週間以内) (参加者は、これらのパラメーターを満たすために GCSF および輸血を受けることができます)
• -ホジキンリンパ腫拡大コホートの参加者: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (登録前2週間以内) (参加者は、これらのパラメータを満たすためにGCSFおよび輸血を受けることができます)
• ホジキンリンパ腫拡張コホートの参加者: クレアチニン: < 1.5 x 正常上限 (UNL) または CrCl > 50ml/分 (登録前 2 週間以内) (参加者はこれらのパラメーターを満たすために GCSF および輸血を受けることができます)
• -HIVウイルス量は十分に抑制されている必要があります。これは、ローカルアッセイの検出限界未満または食品医薬品局（FDA）承認のアッセイによる75コピー/ mL未満として定義され、登録前4週間以内です。

• CD4 カウント:

  • Stratum 1の場合：Clinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認証またはそれに相当するものを持つ米国（U.S.）のいずれかの検査室で、登録前2週間以内に取得された200個/mm^3を超えるCD4+細胞数
  • Stratum 2 の場合: Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 認定または同等の資格を持つ米国の検査機関で、登録前 2 週間以内に取得された 100 ～ 200 細胞/mm^3 の CD4 細胞数
  • 拡張コホート: このコホートの CD4 細胞数は、層 1 と層 2 の登録が完了すると指定されます
  • 固形腫瘍拡大コホート：Clinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認定または同等の資格を持つ米国の検査機関で、登録前2週間以内に取得された200細胞/mm^3を超えるCD4+細胞数
  • cHL コホート: 少なくとも 100 細胞/mm^3 の CD4 細胞数
• 参加者は精製タンパク質誘導体 (PPD) 陰性でなければなりません。あるいは、QuantiFERON-結核 (TB) ゴールド イン チューブ (QFT-GIT) アッセイを使用できます。 TB 抗原に対する IFN-γ 応答がテスト カットオフを上回っている場合 (陰性対照のバックグラウンド IFN-γ 応答を差し引いた後)、個人は結核菌感染に対して陽性であると見なされます。結果は、登録前の 12 週間以内に取得する必要があります。 -PPD陽性（またはQuantiferonアッセイ陽性）の参加者は、登録前に予防が完了している場合に許可されます
• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブとイピリムマブの影響は不明です。この理由と、この試験で使用される他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、試験に参加する前に適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。研究参加期間; WOCBP は、治験薬の最終投与後 6 か月間は妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、登録およびニボルマブの開始前の72時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピック[HCG]の同等の単位）。女性は授乳してはいけません。 WOCBP で性的に活発な男性は、年間 1% 未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります。ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません。ニボルマブを投与されている WOCBP は、治験薬の最終投与後 6 か月間は避妊を遵守するように指示されます。ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、彼女（または参加パートナー）は直ちに担当医に通知する必要があります
• 参加者は、臨床的に必要な場合は抗レトロウイルス薬を含む HIV 感染の適切なケアと治療を受けなければならず、HIV 管理の経験がある医師のケアを受けなければなりません。 -参加者は、抗レトロウイルス薬（抗レトロウイルス薬なしを含む）に関係なく、治療を開始する意図がない場合、または登録後12週間以内にレジメンを変更する意図がなく、レジメンが少なくとも4週間安定している場合に適格です。
• -C型肝炎（反応性抗C型肝炎ウイルス[HCV]抗体と検出可能なHCVリボ核酸[RNA]の両方）およびB型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性および抗B型肝炎コア[HBc]-合計陽性の参加者総ビリルビンが機関の ULN の 1.5 倍未満であり、AST (SGOT) および ALT (SGPT) が機関の正常上限値の 3 倍未満である必要があり、B 型肝炎ウイルス (HBV) デオキシリボ核酸 (DNA ) < 100 IU/mL (B型肝炎陽性の場合) 登録前2週間以内
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する能力

• 固形腫瘍拡大およびリンパ腫コホートの基準：

  • このコホートの包含基準と除外基準は上記と同じですが、フェーズ I の忍容性に基づく CD4 カウントの次のルールがあります。場合、リンパ球 T CD4 数が 100-200/mm^3 の参加者 (層 2) は、CD4 数が 200/mm^3 を超える参加者と同じ用量レベルで、フェーズ I の用量漸減部分での治療に耐えることが示されています。 (階層 1)、CD4 カウント >= 100/mm^3 の拡張コホートの参加者が許可されます。それ以外の場合、拡大は、腫瘍がニボルマブに反応しないことが知られている患者（膵臓、前立腺、およびMSS結腸癌）を除く、すべての固形腫瘍患者に開かれています。再発難治性 HIV-cHL コホートの場合、CD4 数 >= 100/mm^3 の参加者が許可されます

除外基準:

• -登録前の4週間以内に他の治験薬を受け取った参加者;以下の基準がすべて満たされている場合、緩和的（限られたフィールド）放射線療法を除いて、同時放射線療法は許可されていません。

  • 再撮影により、新たな骨転移部位がないことが示される
  • 緩和放射線治療が考慮されている病変は標的病変ではありません
• 既知の脳転移または軟膜髄膜転移のある参加者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全に関する懸念があるため、以下に説明する登録に適格でない限り、除外する必要があります。 -脳転移のある参加者は、転移が治療されており、磁気共鳴画像法（MRI）で進行の証拠がない場合は許可されます 治療が完了した後、少なくとも4週間以上、およびニボルマブ投与の最初の投与前の4週間以内
• -イピリムマブ、ニボルマブ、または研究で使用される他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴、またはモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の履歴
• 治験薬投与から 2 週間以内に、コルチコステロイド（1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、参加者を除外する必要があります。これらの薬剤は、イピリムマブの初回投与時に投与すると、イピリムマブおよびニボルマブの活性を妨げる可能性があります。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 = < 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンは、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。参加者は、局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 >= 10 mg/日のプレドニゾン相当量であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与が許可されている。アナボリックステロイドの使用は許可されています
• -膵炎の臨床的または放射線学的証拠のある参加者は除外されます
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患

• -抗PD-1、抗プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）、抗プログラム細胞死リガンド2（PD-L2）、抗CTLA-4抗体による以前の治療を受けたことがある場合、参加者は除外する必要があります、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物;ワクチンを含む以前の免疫調節療法は適格である可能性があります。以前の免疫イベントを評価する必要があり、サブ臨床疾患の継続または以前に損傷した部位または免疫増強 (例: イピリムマブに続いて腸穿孔を引き起こすIL2、イピリムマブに続いて臨床的下垂体炎をもたらすインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ[IDO]阻害剤);イピリムマブおよび場合によってはニボルマブの最終投与後、数週間から数か月後に炎症イベントが発生する可能性があることに注意してください。以前の治療の潜在的な影響の評価には、以下を含める必要があります。

  • 免疫状態
  • 臓器損傷
  • 自己免疫のリスク
  • 免疫増強
• -参加者は、ベースラインまたは有害事象の共通用語基準（CTCAE）に回復していない =<グレード2の脱毛症、神経障害、およびその他の非臨床的に重要な有害事象（AE）を除くすべての以前の治療による毒性からの毒性から
• 参加者は原発性脳腫瘍を持っています
• -参加者は> =グレード2の下痢をしています（グレード1の下痢の参加者は、卵/寄生虫の糞便を提供する資格があり、糞便のクリプトスポリジウム研究は陰性です）
• 過去3か月以内の日和見感染症
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性がある、再発する可能性のある活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴を持つ参加者は除外する必要があります。これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ参加者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の参加者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。 -関節リウマチおよびその他の関節症の参加者、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で制御し、抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の参加者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は資格がある必要があります。参加者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態（誘発イベント）がある場合、登録が許可されます。
• クロストリジウム（C.）ディフィシル感染、活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腹部癌症の証拠があった参加者は、腸穿孔の危険因子として知られているため、評価する必要があります。研究に参加する前に追加の治療が必要になる可能性があるため
• cHL コホートのみ: 同種移植歴