Nivolumab a ipilimumab v léčbě pacientů s HIV asociovaným relapsem nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem nebo solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního nádoru, která je metastatická nebo neoperabilní a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; účastníci s nekontrolovaným Kaposiho sarkomem jsou povoleni (KS se musí zvyšovat navzdory HAART a supresi HIV po dobu delší nebo rovnou 2 měsícům, nebo stabilní KS navzdory HAART po dobu delší nebo rovnou 3 měsícům)

  • U účastníků v kohortě 24 účastníků se solidními nádory budou vyloučeny pouze ty histologie, o kterých není známo, že by reagovaly na nivolumab s jedinou látkou (jako je slinivka, prostata a mikrosatelitní stabilní [MSS] kolorektální karcinom).
  • U účastníků expanzní kohorty s recidivou HIV-cHL ​​musí mít účastníci histologicky potvrzený, relabující/refrakterní (definovaný jako relabující/refrakterní na jednu nebo více linií terapie) klasický Hodgkinův lymfom spojený s HIV
• HIV-1 infekce, jak je zdokumentována jakýmkoli federálně schváleným, licencovaným rychlým testem HIV provedeným ve spojení se screeningem (nebo enzymem vázaným imunosorbentním testem [ELISA], testovací soupravou a potvrzeným Western blotem nebo jiným schváleným testem); alternativně může tato dokumentace obsahovat záznam prokazující, že jiný lékař zdokumentoval HIV status účastníka buď na základě: 1) schválených diagnostických testů, nebo 2) písemného záznamu odesílajícího lékaře, že byla zdokumentována infekce HIV, s podpůrnými informacemi o příslušném zdravotním stavu účastníka anamnéza a/nebo současná léčba infekce HIV
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření; skenování musí být provedeno do 4 týdnů před registrací; Poznámka: pro účastníky s Kaposiho sarkomem platí následující: alespoň pět měřitelných kožních lézí KS nebo libovolný počet lézí se systémovým neresekovatelným onemocněním bez předchozí lokální radiační, chirurgické nebo intralezionální cytotoxické terapie, která by bránila hodnocení odpovědi
• Předchozí léčba metastatického onemocnění povolena; od předchozí chemoterapie nebo biologické terapie musí uplynout alespoň 4 týdny, 6 týdnů, pokud režim zahrnoval karmustin (BCNU) nebo mitomycin C; radioterapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před registrací
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Leukocyty >= 2 000/mm^3 (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mm^3 (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Krevní destičky >= 75 000/mm^3 (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) =< 3 x ULN pro subjekty s Gilbertovou chorobou nebo s atazanavirem nebo indinavirem indukovanou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez aspartátaminotransferázy (aspartátaminotransferázy) zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a celkový bilirubin musí být nižší než 3,0 mg/dl (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Sérová lipáza a amyláza < 1,5 x ULN (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: AST (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/ALT (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (do 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Kreatinin < 1,5 UNL nebo clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Hemoglobin >= 9 g/dl (během 2 týdnů před zápisem)
• ÚČASTNÍCI, KTERÉ NEJSOU V KOHOŘE EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 2 týdnů před zařazením)
• ÚČASTNÍCI KOHORY EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Počet leukocytů: žádný spodní limit (do 2 týdnů před zařazením) (účastníci mohou dostávat faktor stimulující kolonie granulocytů [GCSF] a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORT S EXPANZÍ HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Absolutní počet neutrofilů: >= 1 000/mm^3, pokud není snížen v důsledku postižení kostní dřeně lymfomem (během 2 týdnů před zařazením do studie) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORY EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Trombocyty: >= 75 000/mm^3, pokud nedošlo ke snížení v důsledku postižení kostní dřeně lymfomem (během 2 týdnů před zařazením do studie) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORY EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Hemoglobin: >= 9 g/dl, pokud není přítomno sekundární postižení kostní dřeně Hodgkinovým lymfomem (během 2 týdnů před zařazením do studie) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORY EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Celkový bilirubin: =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo =< 3 x ULN pro účastníky s Gilbertovou chorobou nebo s nekonjugovanou hyperbilirubinémií vyvolanou atazanavirem nebo indinavirem bez zvýšení AST nebo ALT a musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl) (během 2 týdnů před zařazením) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORT EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: Sérová lipáza a amyláza < 1,5 x ULN (během 2 týdnů před zařazením) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORY EXPANZNÍHO HODGKINSKÉHO LYMFOMU: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (během 2 týdnů před zařazením) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• ÚČASTNÍCI KOHORT HODGKINSKÉHO LYMFOMU EXPANZE: Kreatinin: < 1,5 x horní normální limit (UNL) nebo CrCl > 50 ml/min (během 2 týdnů před zařazením) (účastníci mohou dostat GCSF a transfuze, aby splnili tyto parametry)
• Virová nálož HIV by měla být dobře potlačena, definovaná jako pod hranicí detekce lokálního testu nebo pod 75 kopií/ml testy schválenými Food and Drug Administration (FDA) během 4 týdnů před registrací

• Počet CD4:

  • Pro Stratum 1: Počet buněk CD4+ vyšší než 200 buněk/mm^3 získaný během 2 týdnů před zařazením do jakékoli laboratoře Spojených států (U.S.), která má certifikaci pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA) nebo její ekvivalent
  • Pro Stratum 2: Počet buněk CD4 mezi 100–200 buněk/mm^3 získaný během 2 týdnů před zařazením do jakékoli americké laboratoře, která má certifikaci CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories) nebo její ekvivalent
  • Expanzní kohorta: Počet buněk CD4 pro tuto kohortu bude upřesněn, jakmile vrstva 1 a vrstva 2 dokončí registraci
  • Kohorta s expanzí solidních nádorů: Počet buněk CD4+ vyšší než 200 buněk/mm^3 získaný během 2 týdnů před zařazením do jakékoli americké laboratoře, která má certifikaci CLIA (klinická laboratoř vylepšení) nebo její ekvivalent
  • cHL kohorta: počet CD4 buněk alespoň 100 buněk/mm^3
• Účastníci musí být negativní na purifikovaný proteinový derivát (PPD); alternativně lze použít QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) test; jedinec je považován za pozitivního na infekci M. tuberculosis, pokud je odpověď IFN-gama na antigeny TBC nad limitem testu (po odečtení pozadí odpovědi IFN-gama v negativní kontrole); výsledek musí být získán do 12 týdnů před zápisem; Účastníci pozitivní na PPD (nebo pozitivní na test Quantiferon) jsou povoleni, pokud byla před registrací dokončena profylaxe
• Účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). délka studijní účasti; WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropního přípravku [HCG]) do 72 hodin před zařazením do studie a zahájením léčby nivolumabem; ženy nesmí kojit; muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci; WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Účastníci MUSÍ dostat odpovídající péči a léčbu infekce HIV, včetně antiretrovirových léků, je-li to klinicky indikováno, a měli by být v péči lékaře se zkušenostmi s léčbou HIV; účastníci budou způsobilí bez ohledu na antiretrovirovou medikaci (včetně žádné antiretrovirové medikace) za předpokladu, že není záměr zahájit terapii nebo režim byl stabilní po dobu alespoň 4 týdnů bez úmyslu režim měnit během 12 týdnů po zařazení
• Účastníci, kteří mají hepatitidu C (jak reaktivní protilátku proti viru hepatitidy C [HCV], tak detekovatelnou HCV ribonukleovou kyselinu [RNA]) a hepatitidu B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] pozitivní a jádro proti hepatitidě B [HBc] – celkově pozitivní ), lze zapsat za předpokladu, že celkový bilirubin je =< 1,5 x ústavní ULN a AST (SGOT) a ALT (SGPT) musí být =< 3 x ústavní horní hranice normálu a deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) ) < 100 IU/ml (pokud je hepatitida B pozitivní) během 2 týdnů před zařazením
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej

• Kritéria pro expanze solidního nádoru a kohorty lymfomu:

  • Kritéria pro zařazení a vyloučení pro tuto kohortu jsou stejná jako výše, s následujícím pravidlem pro počet CD4 založeným na snášenlivosti ve fázi I; pokud se ukáže, že účastníci s počtem lymfocytů T CD4 mezi 100-200/mm^3 (vrstva 2) tolerují léčbu v části fáze I s deeskalací dávky na stejné úrovni dávky jako ti s počtem CD4 > 200/mm^3 (Stratum 1), účastníci expanzní kohorty s počty CD4 >= 100/mm^3 jsou povoleni; jinak je expanze otevřena všem pacientům se solidním nádorem kromě těch, u nichž je známo, že nádory nereagují na nivolumab (rakovina slinivky břišní, prostaty a MSS tlustého střeva); pro relabující refrakterní HIV-cHL ​​kohortu jsou povoleni účastníci s počtem CD4 >= 100/mm^3

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří obdrželi jakékoli další vyšetřovací agenty během 4 týdnů před registrací; Současná radiační terapie není povolena, s výjimkou paliativní (omezené-pole) radiační terapie, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Opakované zobrazování neprokazuje žádná nová místa kostních metastáz
  • Léze zvažovaná pro paliativní záření není cílovou lézí
• Účastníci se známými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami musí být vyloučeni, pokud nesplňují podmínky pro zařazení, jak je popsáno níže, kvůli špatné prognóze a obavám týkajícím se progresivní neurologické dysfunkce, která by zkreslila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; účastníci s metastázami v mozku jsou povoleni, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 4 týdnů po dokončení léčby a během 4 týdnů před první dávkou podání nivolumabu
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ipilimumab, nivolumab nebo jiná činidla použitá ve studii nebo anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
• Účastníci by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 2 týdnů od podání studovaného léku; tyto léky mohou interferovat s aktivitou ipilimumabu a nivolumabu, pokud jsou podávány v době první dávky ipilimumabu; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; účastníkům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když >= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem); je povoleno užívání anabolických steroidů
• Účastníci s klinickými nebo radiografickými známkami pankreatitidy jsou vyloučeni
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Účastníci by měli být vyloučeni, pokud byli předtím léčeni anti-PD-1, ligandem proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1), ligandem proti programované buněčné smrti 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body; předchozí imunomodulační terapie včetně vakcín může být vhodná; Je třeba vyhodnotit předchozí imunitní příhody a riziko nových příhod, které mohou představovat pokračující subklinické onemocnění nebo nový proces na dříve poškozeném místě nebo zesílení imunity (např. ipilimumab následovaný IL2 způsobující perforaci střeva, ipilimumab následovaný inhibitorem indoleamin 2,3-dioxygenázy [IDO] vedoucí ke klinické hypofyzitidě); mějte prosím na paměti, že zánětlivé příhody se mohou objevit týdny až měsíce po poslední dávce ipilimumabu a možná i nivolumabu; posouzení potenciálních účinků předchozí léčby by mělo zahrnovat:

  • Imunitní stav
  • Poškození orgánů
  • Riziko autoimunity
  • Imunopotenciace
• Účastník se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě =< stupeň 2 alopecie, neuropatie a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Účastník má primární nádor na mozku
• Účastník má >= průjem 2. stupně (účastníci s průjmem 1. stupně jsou způsobilí za předpokladu, že stolice na vajíčka/parazity a studie kryptosporidií ve stolici jsou negativní)
• Oportunní infekce během posledních 3 měsíců
• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a účastníci s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo fosfolipidového syndromu by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění; účastníci s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů jsou způsobilí; účastníci s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a účastníci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měly být způsobilé; účastníci se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče (urychlující událost)
• Účastníci, kteří měli důkaz infekce Clostridium (C.) difficile, aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, intraabdominálního abscesu, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatózy, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva, by měli být vyšetřeni pro potenciální potřebu další léčby před nástupem do studie
• POUZE KOHORA cHL: historie alogenní transplantace