Nivolumab et Ipilimumab dans le traitement des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire associé au VIH ou de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être enlevées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; les participants atteints d'un sarcome de Kaposi non contrôlé sont autorisés (le SK doit augmenter malgré le HAART et la suppression du VIH pendant une durée supérieure ou égale à 2 mois, ou un SK stable malgré le HAART pendant une durée supérieure ou égale à 3 mois)

  • Pour les participants de la cohorte de 24 participants atteints de tumeurs solides, seules les histologies dont on ne sait pas qu'elles répondent au nivolumab en monothérapie (telles que le cancer du pancréas, de la prostate et du cancer colorectal microsatellite stable [MSS]) seront exclues
  • Pour les participants de la cohorte d'expansion du VIH-cHL réfractaire en rechute, les participants doivent avoir un lymphome de Hodgkin classique associé au VIH confirmé histologiquement, en rechute/réfractaire (défini comme en rechute/réfractaire à une ou plusieurs lignes de traitement)
• Infection par le VIH-1, telle que documentée par tout test rapide du VIH agréé et approuvé par le gouvernement fédéral effectué en conjonction avec le dépistage (ou test immuno-enzymatique [ELISA], kit de test et confirmé par Western blot ou autre test approuvé) ; alternativement, cette documentation peut inclure un dossier démontrant qu'un autre médecin a documenté le statut VIH du participant sur la base soit : 1) de tests de diagnostic approuvés, ou 2) du dossier écrit du médecin traitant indiquant que l'infection par le VIH a été documentée, avec des informations à l'appui sur les antécédents médicaux pertinents du participant. antécédents et/ou prise en charge actuelle de l'infection à VIH
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions nodales) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou des compas par examen clinique ; les analyses doivent avoir été effectuées dans les 4 semaines précédant l'inscription ; Remarque : pour les participants atteints d'un sarcome de Kaposi, les conditions suivantes s'appliquent : au moins cinq lésions cutanées mesurables du SK ou un nombre quelconque de lésions avec une maladie systémique non résécable sans radiothérapie locale antérieure, traitement chirurgical ou cytotoxique intralésionnel qui empêcherait l'évaluation de la réponse
• Traitement antérieur de la maladie métastatique autorisé ; au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la chimiothérapie ou la thérapie biologique antérieure, 6 semaines si le régime comprenait de la carmustine (BCNU) ou de la mitomycine C ; la radiothérapie doit être terminée au moins 4 semaines avant l'inscription
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Leucocytes > 2 000/mm^3 (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mm^3 (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Plaquettes > = 75 000/mm^3 (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) =< 3 x LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ou d'hyperbilirubinémie non conjuguée induite par l'atazanavir ou l'indinavir sans aspartate aminotransférase (AST) ou élévation de l'alanine aminotransférase (ALT) et doit avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg / dL (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : lipase et amylase sériques < 1,5 x LSN (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : AST (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/ALT (transaminase glutamate pyruvate sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Créatinine < 1,5 UNL ou clairance de la créatinine (CrCl) > 50 ml/min (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Hémoglobine > 9 g/dL (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS NE FAISANT PAS PARTIE DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : albumine sérique > 2,8 g/dL (dans les 2 semaines précédant l'inscription)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Nombre de leucocytes : pas de limite inférieure (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Nombre absolu de neutrophiles : > 1 000/mm^3, sauf diminution due à une atteinte de la moelle osseuse avec un lymphome (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Plaquettes : > 75 000/mm^3, à moins qu'elles ne diminuent en raison d'une atteinte de la moelle osseuse avec un lymphome (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Hémoglobine : > 9 g/dL sauf si une atteinte de la moelle osseuse secondaire au lymphome de Hodgkin est présente (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS DE LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Bilirubine totale : < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, ou =< 3 x LSN pour les participants atteints de la maladie de Gilbert ou d'hyperbilirubinémie non conjuguée induite par l'atazanavir ou l'indinavir sans élévation de l'AST ou de l'ALT , et doit avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg / dL) (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour répondre à ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : lipase et amylase sériques < 1,5 x LSN (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : AST (SGOT)/ALT (SGPT) : < 3 x LSN (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• PARTICIPANTS À LA COHORTE D'EXPANSION DU LYMPHOME DE HODGKIN : Créatinine : < 1,5 x la limite normale supérieure (UNL) ou CrCl > 50 ml/min (dans les 2 semaines précédant l'inscription) (les participants peuvent recevoir du GCSF et des transfusions pour respecter ces paramètres)
• La charge virale du VIH doit être bien supprimée, définie comme étant inférieure à la limite de détection du test local ou inférieure à 75 copies/mL par les tests approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), dans les 4 semaines précédant l'enregistrement

• Compte CD4 :

  • Pour la strate 1 : nombre de cellules CD4+ supérieur à 200 cellules/mm^3 obtenu dans les 2 semaines précédant l'inscription dans un laboratoire des États-Unis (É.-U.) qui possède une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent
  • Pour la strate 2 : nombre de cellules CD4 entre 100 et 200 cellules/mm^3 obtenu dans les 2 semaines précédant l'inscription dans tout laboratoire américain disposant d'une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent
  • Cohorte d'expansion : le nombre de cellules CD4 pour cette cohorte sera spécifié une fois que la strate 1 et la strate 2 auront terminé l'inscription
  • Cohorte d'expansion de tumeurs solides : nombre de cellules CD4+ supérieur à 200 cellules/mm^3 obtenu dans les 2 semaines précédant l'inscription dans n'importe quel laboratoire américain disposant d'une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent
  • Cohorte cHL : nombre de cellules CD4 d'au moins 100 cellules/mm^3
• Les participants doivent être négatifs au dérivé de protéine purifiée (PPD); alternativement, le test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) peut être utilisé ; un individu est considéré comme positif pour l'infection à M. tuberculosis si la réponse IFN-gamma aux antigènes TB est supérieure au seuil du test (après soustraction de la réponse IFN-gamma de fond dans le contrôle négatif) ; le résultat doit être obtenu dans les 12 semaines précédant l'inscription ; Les participants positifs au PPD (ou positifs au test Quantiferon) sont autorisés si la prophylaxie a été effectuée avant l'inscription
• Les effets du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude; Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrope chorionique humain [HCG]) dans les 72 heures précédant l'inscription et le début du nivolumab ; les femmes ne doivent pas allaiter; les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an ; les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception ; Le WOCBP recevant nivolumab sera invité à adhérer à la contraception pendant une période de 6 mois après la dernière dose du produit expérimental ; les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Les participants DOIVENT recevoir des soins et un traitement appropriés pour l'infection par le VIH, y compris des médicaments antirétroviraux lorsqu'ils sont cliniquement indiqués, et doivent être suivis par un médecin expérimenté dans la gestion du VIH ; les participants seront éligibles quel que soit le médicament antirétroviral (y compris l'absence de médicament antirétroviral) à condition qu'il n'y ait aucune intention d'initier un traitement ou que le régime soit stable depuis au moins 4 semaines sans intention de modifier le régime dans les 12 semaines suivant l'inscription
• Participants atteints d'hépatite C (anticorps réactifs contre le virus de l'hépatite C [VHC] et acide ribonucléique [ARN] détectable du VHC) et d'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif et noyau anti-hépatite B [HBc] - total positif ), peut être inscrit, à condition que la bilirubine totale soit =< 1,5 x LSN institutionnelle, et que l'AST (SGOT) et l'ALT (SGPT) soient =< 3 X la limite supérieure de la normale institutionnelle, et que l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB) ) < 100 UI/mL (si hépatite B positif) dans les 2 semaines précédant l'inscription
• Capacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé

• Critères pour l'expansion des tumeurs solides et les cohortes de lymphome :

  • Les critères d'inclusion et d'exclusion pour cette cohorte sont les mêmes que ci-dessus, avec la règle suivante pour le nombre de CD4 basée sur la tolérabilité en phase I ; si, les participants avec un nombre de lymphocytes T CD4 compris entre 100 et 200/mm^3 (strate 2) tolèrent le traitement dans la portion de désescalade de la dose de phase I au même niveau de dose que ceux dont le nombre de CD4 est > 200/mm^3 (Strate 1), les participants de la cohorte d'expansion avec un nombre de CD4 >= 100/mm^3 sont autorisés ; sinon, l'expansion est ouverte à tous les patients atteints de tumeurs solides, à l'exception de ceux dont les tumeurs sont connues pour ne pas répondre au nivolumab (cancer du pancréas, de la prostate et du côlon MSS) ; pour la cohorte VIH-cHL réfractaire en rechute, les participants avec un nombre de CD4 >= 100/mm^3 sont autorisés

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont reçu d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription ; la radiothérapie concomitante n'est pas permise, à l'exception de la radiothérapie palliative (à champ limité), si tous les critères suivants sont remplis :

  • L'imagerie répétée ne démontre aucun nouveau site de métastases osseuses
  • La lésion envisagée pour la radiothérapie palliative n'est pas une lésion cible
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou des métastases leptoméningées doivent être exclus à moins qu'ils ne soient éligibles à l'inscription comme décrit ci-dessous en raison d'un mauvais pronostic et de préoccupations concernant un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondraient l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; les participants présentant des métastases cérébrales sont autorisés si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 4 semaines ou plus après la fin du traitement et dans les 4 semaines précédant l'administration de la première dose de nivolumab
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ipilimumab, au nivolumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude, ou antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Les participants doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude ; ces médicaments peuvent interférer avec l'activité de l'ipilimumab et du nivolumab s'ils sont administrés au moment de la première dose d'ipilimumab ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale) ; des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si >= 10 mg/jour d'équivalents de prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée ; l'utilisation de stéroïdes anabolisants est autorisée
• Les participants présentant des signes cliniques ou radiographiques de pancréatite sont exclus
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Les participants doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-programmed cell death ligand 1 (PD-L1), anti-programmed cell death ligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 , ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire ; une thérapie immunomodulatrice antérieure, y compris des vaccins, peut être éligible ; les événements immunitaires antérieurs doivent être évalués et le risque de nouveaux événements qui peuvent représenter une maladie sous-clinique continue ou un nouveau processus sur un site précédemment endommagé ou une potentialisation immunitaire (par ex. ipilimumab suivi d'IL2 provoquant une perforation intestinale, ipilimumab suivi d'un inhibiteur de l'indoleamine 2,3-dioxygénase [IDO] entraînant une hypophysite clinique) ; veuillez garder à l'esprit que des événements inflammatoires peuvent survenir des semaines à des mois après la dernière dose d'ipilimumab et éventuellement de nivolumab ; l'évaluation des effets potentiels d'un traitement antérieur doit inclure :

  • Statut immunitaire
  • Dommages aux organes
  • Risque d'auto-immunité
  • Immunopotentialisation
• Le participant n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) =< grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs sauf = < grade 2 alopécie, neuropathie et autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Le participant a une tumeur cérébrale primaire
• Le participant a >= une diarrhée de grade 2 (les participants souffrant de diarrhée de grade 1 sont éligibles à condition que les selles pour les ovules/parasites et les études sur le cryptosporidium dans les selles soient négatives)
• Infection opportuniste au cours des 3 derniers mois
• Les participants atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur, y compris des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les participants ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie ; les participants atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les participants atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les participants présentant une sérologie positive, tels que des anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible ; les participants sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les participants qui ont présenté des signes d'infection à Clostridium (C.) difficile, de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinose abdominale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale, doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• COHORTE cHL UNIQUEMENT : antécédent de greffe allogénique