Nivolumab en ipilimumab bij de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerd recidiverend of refractair klassiek hodgkinlymfoom of solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; deelnemers met ongecontroleerd Kaposi-sarcoom zijn toegestaan ​​(KS moet toenemen ondanks HAART en HIV-onderdrukking gedurende meer dan of gelijk aan 2 maanden, of stabiele KS ondanks HAART gedurende meer dan of gelijk aan 3 maanden)

  • Voor deelnemers aan het solide tumorcohort met 24 deelnemers worden alleen die histologieën uitgesloten waarvan niet bekend is dat ze reageren op monotherapie nivolumab (zoals pancreas-, prostaat- en microsatelliet-stabiele [MSS] colorectale kanker)
  • Voor deelnemers aan het recidiverende refractaire HIV-cHL-expansiecohort moeten deelnemers histologisch bevestigd, recidiverend/refractair (gedefinieerd als recidiverend/refractair voor een of meer therapielijnen) HIV-geassocieerd klassiek Hodgkin-lymfoom hebben
• HIV-1-infectie, zoals gedocumenteerd door een federaal goedgekeurde, goedgekeurde HIV-sneltest uitgevoerd in combinatie met screening (of enzymgekoppelde immunosorbenttest [ELISA], testkit, en bevestigd door Western blot of andere goedgekeurde test); als alternatief kan deze documentatie een verslag bevatten waaruit blijkt dat een andere arts de hiv-status van de deelnemer heeft gedocumenteerd op basis van: 1) goedgekeurde diagnostische tests, of 2) het schriftelijke verslag van de verwijzende arts dat hiv-infectie is gedocumenteerd, met ondersteunende informatie over de relevante medische gegevens van de deelnemer. geschiedenis en/of huidige behandeling van hiv-infectie
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek; scans moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de aanmelding zijn gemaakt; Opmerking: voor deelnemers met Kaposi-sarcoom geldt het volgende: ten minste vijf meetbare cutane KS-laesies of een willekeurig aantal laesies met systemische niet-reseceerbare ziekte zonder eerdere lokale bestraling, chirurgische of intralesionale cytotoxische therapie die responsbeoordeling zou verhinderen
• Voorafgaande therapie voor gemetastaseerde ziekte toegestaan; er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds eerdere chemotherapie of biologische therapie, 6 weken als het regime carmustine (BCNU) of mitomycine C omvatte; radiotherapie dient minimaal 4 weken voor aanmelding te zijn afgerond
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• DEELNEMERS DIE NIET IN DE HODGKIN LYMFOMEXPANSION COHORT ZIJN: Leukocyten >= 2.000/mm^3 (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN HET HODGKIN LYMPHOMA EXPANSION COHORT ZIJN: Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mm^3 (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) =< 3 x ULN voor personen met de ziekte van Gilbert of met door atazanavir of indinavir geïnduceerde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zonder aspartaataminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT) verhoging en moet een totaal bilirubine hebben van minder dan 3,0 mg/dL (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: Serum lipase en amylase < 1,5 x ULN (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN DE HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: AST (serum glutaminezuuroxaloacetictransaminase [SGOT])/ALT (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: creatinine < 1,5 UNL of creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN DE HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving)
• DEELNEMERS DIE NIET IN DE HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT ZIJN: Serumalbumine >= 2,8 g/dL (binnen 2 weken voorafgaand aan deelname)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Aantal leukocyten: geen ondergrens (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen granulocyte colonystimulerende factor [GCSF] en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Absoluut aantal neutrofielen: >= 1.000/mm^3, tenzij verminderd door beenmergbetrokkenheid bij lymfoom (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Bloedplaatjes: >= 75.000/mm^3, tenzij verminderd als gevolg van beenmergbetrokkenheid bij lymfoom (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN-LYMFOMA-EXPANSIECOHORT: Hemoglobine: >= 9 g/dL tenzij beenmergbetrokkenheid secundair aan Hodgkin-lymfoom aanwezig is (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN DE HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Totaal bilirubine: =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), of =< 3 x ULN voor deelnemers met de ziekte van Gilbert of met atazanavir- of indinavir-geïnduceerde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zonder ASAT- of ALAT-verhoging en moet een totaal bilirubine hebben van minder dan 3,0 mg/dL) (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Serumlipase en amylase < 1,5 x ULN (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN-LYMFOMA-EXPANSIECOHORT: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• DEELNEMERS AAN HET HODGKIN LYMFOM EXPANSION COHORT: Creatinine: < 1,5 x bovenste normaallimiet (UNL) of CrCl > 50 ml/min (binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving) (deelnemers kunnen GCSF en transfusies krijgen om aan deze parameters te voldoen)
• HIV-virale belasting moet goed worden onderdrukt, gedefinieerd als onder de detectielimiet van de lokale assay of onder 75 kopieën/ml door de Food and Drug Administration (FDA)-goedgekeurde assays, binnen 4 weken voorafgaand aan registratie

• CD4 telt:

  • Voor Stratum 1: CD4+-celgetal groter dan 200 cellen/mm^3 verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving bij een laboratorium in de Verenigde Staten (VS) met een CLIA-certificering (klinisch laboratoriumverbeteringsamendements) of een equivalent daarvan
  • Voor Stratum 2: CD4-celtelling tussen 100-200 cellen/mm^3 verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving bij een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering (klinisch laboratoriumverbeteringswijzigingen) of een equivalent daarvan
  • Uitbreidingscohort: het aantal CD4-cellen voor dit cohort wordt gespecificeerd zodra Stratum 1 en Stratum 2 de inschrijving hebben voltooid
  • Solid Tumor Expansion Cohort: CD4+-celgetal groter dan 200 cellen/mm^3 verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving bij een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering (klinisch laboratoriumverbeteringswijzigingen) of een equivalent daarvan
  • cHL-cohort: aantal CD4-cellen van ten minste 100 cellen/mm^3
• Deelnemers moeten gezuiverd eiwitderivaat (PPD) negatief zijn; als alternatief kan de QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT)-assay worden gebruikt; een persoon wordt als positief beschouwd voor M. tuberculosis-infectie als de IFN-gamma-respons op tbc-antigenen boven de grenswaarde voor de test ligt (na aftrek van de IFN-gamma-achtergrondrespons in de negatieve controle); de uitslag moet binnen 12 weken voor inschrijving zijn behaald; PPD-positieve (of Quantiferon-assay-positieve) deelnemers zijn toegestaan ​​als de profylaxe is voltooid voorafgaand aan de inschrijving
• De effecten van nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de studiedeelname; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotroop [HCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving en start van nivolumab; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig; WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Deelnemers MOETEN de juiste zorg en behandeling krijgen voor HIV-infectie, inclusief antiretrovirale medicatie indien klinisch geïndiceerd, en moeten onder toezicht staan ​​van een arts met ervaring in HIV-behandeling; deelnemers komen in aanmerking, ongeacht antiretrovirale medicatie (inclusief geen antiretrovirale medicatie), op voorwaarde dat het niet de bedoeling is om de therapie te starten of het regime gedurende ten minste 4 weken stabiel is geweest zonder de intentie om het regime binnen 12 weken na inschrijving te wijzigen
• Deelnemers met hepatitis C (zowel reactief anti-hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam als detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]) en hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-positief en anti-hepatitis B-kern [HBc]-totaal positief ), mogen worden geregistreerd, op voorwaarde dat het totale bilirubine =< 1,5 x institutionele ULN is, en AST (SGOT) en ALT (SGPT) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal moeten zijn, en hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA ) < 100 IE/ml (indien hepatitis B-positief) binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

• Criteria voor solide tumoruitbreiding en lymfoomcohorten:

  • In- en uitsluitingscriteria voor dit cohort zijn dezelfde als hierboven, met de volgende regel voor CD4-telling op basis van verdraagbaarheid in fase I; als wordt aangetoond dat deelnemers met lymfocyt T CD4-telling tussen 100-200/mm^3 (Stratum 2) de behandeling in het fase I-dosisde-escalatiegedeelte tolereren op hetzelfde dosisniveau als die met CD4-tellingen > 200/mm^3 (Stratum 1), deelnemers aan het expansiecohort met CD4-tellingen >= 100/mm^3 zijn toegestaan; anders staat de uitbreiding open voor alle patiënten met solide tumoren behalve degenen van wie bekend is dat de tumoren niet reageren op nivolumab (pancreas-, prostaat- en MSS-darmkanker); voor het recidiverende refractaire hiv-cHL-cohort zijn deelnemers met een CD4-telling >= 100/mm^3 toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving andere onderzoeksagenten hebben ontvangen; gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan, behalve palliatieve (limited-field) radiotherapie, als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe locaties van botmetastasen
  • De laesie die wordt overwogen voor palliatieve bestraling is geen doellaesie
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen moeten worden uitgesloten, tenzij ze in aanmerking komen voor inschrijving zoals hieronder beschreven vanwege een slechte prognose en bezorgdheid over progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; deelnemers met hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende ten minste 4 weken of langer nadat de behandeling is voltooid en binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-toediening
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ipilimumab, nivolumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt, of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 2 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; deze geneesmiddelen kunnen de activiteit van ipilimumab en nivolumab verstoren als ze worden toegediend op het moment van de eerste dosis ipilimumab; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; deelnemers mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als >= 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan; gebruik van anabole steroïden is toegestaan
• Deelnemers met klinisch of radiografisch bewijs van pancreatitis zijn uitgesloten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1, anti-geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1), anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 antilichaam of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten; eerdere immuunmodulerende therapie inclusief vaccins kan in aanmerking komen; eerdere immuungebeurtenissen moeten worden geëvalueerd en het risico op nieuwe gebeurtenissen die kunnen wijzen op een voortgezette subklinische ziekte of een nieuw proces op een eerder beschadigde plaats of immuunpotentiëring (bijv. ipilimumab gevolgd door IL2 die darmperforatie veroorzaakt, ipilimumab gevolgd door indoleamine 2,3-dioxygenase [IDO]-remmer resulterend in klinische hypofysitis); houd er rekening mee dat ontstekingen weken tot maanden na de laatste dosis ipilimumab en mogelijk nivolumab kunnen optreden; beoordeling van mogelijke effecten van eerdere therapie moet het volgende omvatten:

  • Immuunstatus
  • Orgaan schade
  • Risico op auto-immuniteit
  • Immunopotentiëring
• De deelnemer is niet hersteld tot baseline of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve =< graad 2 alopecia, neuropathie en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's)
• De deelnemer heeft een primaire hersentumor
• Deelnemer heeft >= graad 2 diarree (deelnemers met graad 1 diarree komen in aanmerking op voorwaarde dat ontlasting voor eicellen/parasieten en ontlasting cryptosporidium onderzoeken negatief zijn)
• Opportunistische infectie in de afgelopen 3 maanden
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en deelnemers met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; deelnemers met vitiligo, endocriene deficiënties waaronder thyroiditis die worden behandeld met vervangende hormonen waaronder fysiologische corticosteroïden komen in aanmerking; deelnemers met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gehouden met lokale medicatie en deelnemers met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen; deelnemers mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (voorval)
• Deelnemers die aanwijzingen hebben gehad voor Clostridium (C.) difficile-infectie, actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden geëvalueerd voor de mogelijke behoefte aan aanvullende behandeling voordat u op studie komt
• ALLEEN CHL-COHORT: geschiedenis van allogene transplantatie