Nivolumab og Ipilimumab til behandling af patienter med HIV-associeret recidiverende eller refraktær klassisk Hodgkin-lymfom eller solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet solid tumor malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; deltagere med ukontrolleret Kaposi-sarkom er tilladt (KS skal være stigende trods HAART og HIV-suppression i mere end eller lig med 2 måneder, eller stabil KS trods HAART i mere end eller lig med 3 måneder)

  • For deltagere i den solide tumorkohorte med 24 deltagere vil kun de histologier, der ikke vides at reagere på single-agens nivolumab (såsom bugspytkirtel-, prostata- og mikrosatellit-stabil [MSS] kolorektal cancer), blive udelukket
  • For deltagere i den recidiverende refraktære HIV-cHL ​​ekspansionskohorte skal deltagerne have histologisk bekræftet, recidiverende/refraktær (defineret som recidiverende/refraktær overfor en eller flere behandlingslinjer) HIV-associeret klassisk Hodgkin lymfom
• HIV-1-infektion, som dokumenteret af enhver føderalt godkendt, licenseret HIV-hurtigtest udført i forbindelse med screening (eller enzymkoblet immunosorbent-assay [ELISA], testkit og bekræftet ved Western blot eller anden godkendt test); alternativt kan denne dokumentation omfatte en journal, der viser, at en anden læge har dokumenteret deltagerens hiv-status baseret på enten: 1) godkendte diagnostiske tests, eller 2) den henvisende læges skriftlige journal om, at hiv-infektion er dokumenteret, med understøttende information om deltagerens relevante medicinske historie og/eller nuværende behandling af HIV-infektion
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse; scanninger skal være udført inden for 4 uger før registrering; Bemærk: for deltagere med Kaposi-sarkom gælder følgende: mindst fem målbare kutane KS-læsioner eller et hvilket som helst antal læsioner med systemisk inoperabel sygdom uden tidligere lokal stråling, kirurgisk eller intralæsionel cytotoksisk behandling, der ville forhindre responsvurdering
• Forudgående behandling for metastatisk sygdom tilladt; mindst 4 uger skal være forløbet siden forudgående kemoterapi eller biologisk behandling, 6 uger, hvis kuren omfattede carmustin (BCNU) eller mitomycin C; strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMPHOMA EKSPANSIONSKORTEN: Leukocytter >= 2.000/mm^3 (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMPHOMA EKSPANSIONSKORTEN: Absolut neutrofiltal >= 1.000/mm^3 (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMPHOMA EKSPANSIONSKORTEN: Blodplader >= 75.000/mm^3 (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSIONSKORTEN: Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) =< 3 x ULN for forsøgspersoner med Gilberts sygdom eller med atazanavir- eller indinavir-induceret ukonjugeret hyperbilirubinæmi uden aminotransferase-aspartat-aspartabinæmi. alanin aminotransferase (ALT) forhøjelse og skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSIONSKORTEN: Serumlipase og amylase < 1,5 x ULN (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: AST (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/ALAT (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Kreatinin < 1,5 UNL eller kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSIONSKORTEN: Hæmoglobin >= 9 g/dL (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE IKKE PÅ HODGKIN LYMPHOMA EKSPANSIONSKORTEN: Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inden for 2 uger før tilmelding)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Leukocytantal: ingen nedre grænse (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF] og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Absolut neutrofiltal: >= 1.000/mm^3, medmindre det er nedsat på grund af knoglemarvsinvolvering med lymfom (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKSPANSIONSKORTEN: Blodplader: >= 75.000/mm^3, medmindre nedsat på grund af knoglemarvsinvolvering med lymfom (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN-LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Hæmoglobin: >= 9 g/dL, medmindre knoglemarvspåvirkning sekundært til Hodgkin-lymfom er til stede (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Total bilirubin: =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), eller =< 3 x ULN for deltagere med Gilberts sygdom eller med atazanavir- eller indinavir-induceret ukonjugeret hyperbilirubinæmi uden forhøjelse af hyperbilirubinæmi , og skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL) (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Serumlipase og amylase < 1,5 x ULN (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• DELTAGERE PÅ HODGKIN LYMFOMEKPANSIONSKORTEN: Kreatinin: < 1,5 x øvre normalgrænse (UNL) eller CrCl > 50 ml/min (inden for 2 uger før tilmelding) (deltagere kan modtage GCSF og transfusioner for at opfylde disse parametre)
• HIV-virusmængden skal være godt undertrykt, defineret som under detektionsgrænsen for det lokale assay eller under 75 kopier/ml af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte assays, inden for 4 uger før registrering

• CD4 tæller:

  • For Stratum 1: CD4+-celletal større end 200 celler/mm^3 opnået inden for 2 uger før tilmelding til ethvert laboratorium i USA (USA), der har en certificering for kliniske laboratorieforbedring (CLIA) eller tilsvarende
  • For Stratum 2: CD4-celletal mellem 100-200 celler/mm^3 opnået inden for 2 uger før tilmelding til ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller tilsvarende
  • Udvidelseskohorte: CD4-celleantal for denne kohorte vil blive specificeret, når Stratum 1 og Stratum 2 har afsluttet tilmeldingen
  • Solid Tumor Expansion Cohort: CD4+ celleantal større end 200 celler/mm^3 opnået inden for 2 uger før tilmelding til ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller tilsvarende
  • cHL-kohorte: CD4-celleantal på mindst 100 celler/mm^3
• Deltagerne skal være oprensede proteinderivater (PPD) negative; alternativt kan QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) assayet anvendes; et individ anses for positivt for M. tuberculosis-infektion, hvis IFN-gamma-responset på TB-antigener er over testgrænsen (efter at have trukket baggrunds-IFN-gamma-responset fra den negative kontrol); resultatet skal opnås inden for 12 uger før tilmelding; PPD-positive (eller Quantiferon assay-positive) deltagere er tilladt, hvis profylakse er afsluttet før tilmelding
• Effekten af ​​nivolumab og ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) inden studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropicum [HCG]) inden for 72 timer før optagelse og start af nivolumab; kvinder må ikke amme; mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd) behøver ikke prævention; WOCBP, der modtager nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Deltagerne SKAL modtage passende pleje og behandling for HIV-infektion, herunder antiretroviral medicin, når det er klinisk indiceret, og bør være under pleje af en læge med erfaring i HIV-håndtering; deltagere vil være berettigede uanset antiretroviral medicin (inklusive ingen antiretroviral medicin), forudsat at der ikke er nogen hensigt om at påbegynde behandling, eller at kuren har været stabil i mindst 4 uger uden intention om at ændre regimet inden for 12 uger efter tilmelding
• Deltagere, der har hepatitis C (både reaktivt anti-hepatitis C virus [HCV] antistof og påviselig HCV ribonukleinsyre [RNA]) og hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv og anti-hepatitis B kerne [HBc] - total positiv ), kan tilmeldes, forudsat at total bilirubin er =< 1,5 x institutionel ULN, og AST (SGOT) og ALT (SGPT) skal være =< 3 X institutionel øvre normalgrænse, og hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ) < 100 IE/ml (hvis hepatitis B positiv) inden for 2 uger før tilmelding
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Kriterier for ekspansion af solide tumorer og lymfomkohorter:

  • Inklusions- og eksklusionskriterier for denne kohorte er de samme som ovenfor, med følgende regel for CD4-tal baseret på tolerabilitet i fase I; hvis det er vist, at deltagere med lymfocyt-T CD4-tal mellem 100-200/mm^3 (Stratum 2) tolererer behandling i fase I-dosis-deeskaleringsdelen på samme dosisniveau som dem med CD4-tal > 200/mm^3 (Stratum 1), deltagere i ekspansionskohorten med CD4-tal >= 100/mm^3 er tilladt; ellers er udvidelsen åben for alle solide tumorpatienter undtagen dem, hvis tumorer vides ikke at reagere på nivolumab (pancreas, prostata og MSS tyktarmskræft); for den recidiverende refraktære HIV-cHL-kohorte er deltagere med CD4-tal >= 100/mm^3 tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har modtaget andre undersøgelsesmidler inden for de 4 uger før tilmelding; Samtidig strålebehandling er ikke tilladt, undtagen palliativ (begrænset felt) strålebehandling, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser
  • Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion
• Deltagere med kendte hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser skal udelukkes, medmindre de kvalificerer sig til optagelse som beskrevet nedenfor på grund af dårlig prognose og bekymringer vedrørende progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; deltagere med hjernemetastaser er tilladt, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 4 uger eller mere efter at behandlingen er afsluttet og inden for 4 uger før den første dosis nivolumab.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ipilimumab, nivolumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen, eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Deltagerne bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger efter administration af studielægemidlet; disse lægemidler kan interferere med aktiviteten af ​​ipilimumab og nivolumab, hvis de administreres på tidspunktet for den første ipilimumab-dosis; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; deltagere har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom >= 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt; brug af anabolske steroider er tilladt
• Deltagere med kliniske eller radiografiske tegn på pancreatitis er udelukket
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Deltagerne bør udelukkes, hvis de har haft tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-programmeret celledødsligand 1 (PD-L1), anti-programmeret celledødsligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4 antistof , eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways; tidligere immunmodulerende terapi, herunder vacciner, kan være egnet; tidligere immunhændelser skal evalueres, og risikoen for nye hændelser, som kan repræsentere fortsat subklinisk sygdom eller en ny proces på tidligere beskadiget sted eller immunforstærkning (f. ipilimumab efterfulgt af IL2, der forårsager tarmperforation, ipilimumab efterfulgt af indolamin 2,3-dioxygenase [IDO]-hæmmer, hvilket resulterer i klinisk hypofysitis); Vær venligst opmærksom på, at inflammatoriske hændelser kan forekomme uger til måneder efter den sidste dosis af ipilimumab og muligvis nivolumab; vurdering af potentielle virkninger af tidligere behandling bør omfatte:

  • Immunstatus
  • Organskade
  • Risiko for autoimmunitet
  • Immunpotentiering
• Deltageren er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen =< grad 2 alopeci, neuropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Deltageren har en primær hjernetumor
• Deltageren har >= grad 2 diarré (deltagere med grad 1 diarré er berettiget forudsat afføring for æg/parasitter, og afføring cryptosporidium undersøgelser er negative)
• Opportunistisk infektion inden for de sidste 3 måneder
• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og deltagere med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen; deltagere med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; deltagere med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og deltagere med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget; deltagere har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Deltagere, der har haft tegn på Clostridium (C.) difficile-infektion, aktiv eller akut diverticulitis, intra-abdominal absces, intra-abdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før man kommer på studiet
• KUN cHL-KOHORT: historie med allogen transplantation