Nivolumabe e Ipilimumabe no tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refratário associado ao HIV ou tumores sólidos que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter tumor sólido maligno confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; participantes com sarcoma de Kaposi descontrolado são permitidos (KS deve estar aumentando apesar da HAART e supressão do HIV por mais ou igual a 2 meses, ou KS estável apesar da HAART por mais ou igual a 3 meses)

  • Para os participantes da coorte de tumor sólido de 24 participantes, apenas aquelas histologias que não responderam ao nivolumab como agente único (como câncer colorretal de pâncreas, próstata e microssatélite estável [MSS]) serão excluídas
  • Para participantes na coorte de expansão de HIV-cHL ​​refratária à recaída, os participantes devem ter linfoma de Hodgkin clássico associado ao HIV, recidivante/refratário (definido como recidivante/refratário a uma ou mais linhas de terapia) histologicamente confirmado
• Infecção por HIV-1, conforme documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado e aprovado pelo governo federal, realizado em conjunto com a triagem (ou ensaio imunossorvente enzimático [ELISA], kit de teste e confirmado por Western blot ou outro teste aprovado); alternativamente, esta documentação pode incluir um registro demonstrando que outro médico documentou o status de HIV do participante com base em: 1) testes de diagnóstico aprovados ou 2) o registro escrito do médico de referência de que a infecção por HIV foi documentada, com informações de suporte sobre o histórico médico relevante do participante histórico e/ou manejo atual da infecção pelo HIV
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico; as varreduras devem ter sido realizadas dentro de 4 semanas antes do registro; Observação: para participantes com sarcoma de Kaposi, aplica-se o seguinte: pelo menos cinco lesões cutâneas mensuráveis ​​de SK ou qualquer número de lesões com doença sistêmica irressecável sem radiação local anterior, terapia citotóxica intralesional ou cirúrgica que impeça a avaliação da resposta
• Permitida terapia prévia para doença metastática; pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde a quimioterapia ou terapia biológica anterior, 6 semanas se o esquema incluiu carmustina (BCNU) ou mitomicina C; a radioterapia deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do registro
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Leucócitos >= 2.000/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Plaquetas >= 75.000/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) =< 3 x LSN para indivíduos com doença de Gilbert ou com hiperbilirrubinemia não conjugada induzida por atazanavir ou indinavir sem aspartato aminotransferase (AST) ou elevação da alanina aminotransferase (ALT) e deve ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Lipase e amilase sérica < 1,5 x LSN (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: AST (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/ALT (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Creatinina < 1,5 UNL ou depuração de creatinina (CrCl) > 50 ml/min (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES QUE NÃO ESTÃO NA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Albumina sérica >= 2,8 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DE LINFOMA DE HODGKIN: Contagem de leucócitos: sem limite inferior (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber fator estimulante de colônia de granulócitos [GCSF] e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1.000/mm^3, a menos que diminuída devido ao envolvimento da medula óssea com linfoma (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Plaquetas: >= 75.000/mm^3, a menos que diminuída devido ao envolvimento da medula óssea com linfoma (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Hemoglobina: >= 9 g/dL, a menos que haja envolvimento da medula óssea secundário ao linfoma de Hodgkin (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Bilirrubina total: =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), ou =< 3 x LSN para participantes com doença de Gilbert ou com hiperbilirrubinemia não conjugada induzida por atazanavir ou indinavir sem elevação de AST ou ALT , e deve ter uma bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL) (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Lipase e amilase sérica < 1,5 x LSN (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x LSN (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• PARTICIPANTES DA COORTE DE EXPANSÃO DO LINFOMA DE HODGKIN: Creatinina: < 1,5 x limite superior normal (UNL) ou CrCl > 50ml/min (dentro de 2 semanas antes da inscrição) (os participantes podem receber GCSF e transfusões para atender a esses parâmetros)
• A carga viral do HIV deve ser bem suprimida, definida como abaixo do limite de detecção do ensaio local ou abaixo de 75 cópias/mL pelos ensaios aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), dentro de 4 semanas antes do registro

• Contagens de CD4:

  • Para o estrato 1: contagem de células CD4+ superior a 200 células/mm^3 obtida dentro de 2 semanas antes da inscrição em qualquer laboratório dos Estados Unidos (EUA) que tenha uma certificação de alterações clínicas laboratoriais (CLIA) ou equivalente
  • Para o estrato 2: contagem de células CD4 entre 100-200 células/mm^3 obtida dentro de 2 semanas antes da inscrição em qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de alterações clínicas de laboratório (CLIA) ou equivalente
  • Coorte de expansão: a contagem de células CD4 para esta coorte será especificada assim que o estrato 1 e o estrato 2 concluírem a inscrição
  • Coorte de Expansão de Tumor Sólido: contagem de células CD4+ superior a 200 células/mm^3 obtida dentro de 2 semanas antes da inscrição em qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de alterações de melhoria de laboratório clínico (CLIA) ou equivalente
  • Coorte cHL: contagem de células CD4 de pelo menos 100 células/mm^3
• Os participantes devem ser derivados de proteína purificada (PPD) negativos; alternativamente, o ensaio QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) pode ser usado; um indivíduo é considerado positivo para infecção por M. tuberculosis se a resposta de IFN-gama aos antígenos de TB estiver acima do limite do teste (depois de subtrair a resposta de fundo IFN-gama no controle negativo); o resultado deve ser obtido até 12 semanas antes da inscrição; Participantes positivos de PPD (ou ensaio Quantiferon positivo) são permitidos se a profilaxia tiver sido concluída antes da inscrição
• Os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para a duração da participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 6 meses após a última dose do medicamento experimental; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrópico coriônico humano [HCG]) dentro de 72 horas antes da inscrição e do início do nivolumab; as mulheres não devem estar amamentando; homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos) não precisam de contracepção; WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 6 meses após a última dose do produto experimental; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico assistente imediatamente
• Os participantes DEVEM receber cuidados e tratamento adequados para a infecção pelo HIV, incluindo medicamentos antirretrovirais quando clinicamente indicado, e devem estar sob os cuidados de um médico com experiência no tratamento do HIV; os participantes serão elegíveis independentemente da medicação antirretroviral (incluindo nenhuma medicação antirretroviral), desde que não haja intenção de iniciar a terapia ou o regime esteja estável por pelo menos 4 semanas sem intenção de alterar o regime dentro de 12 semanas após a inscrição
• Participantes com hepatite C (anticorpo anti-vírus da hepatite C [HCV] reativo e ácido ribonucleico [RNA] HCV detectável) e hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e anti-hepatite B core [HBc]-totalmente positivo ), podem ser inscritos, desde que a bilirrubina total seja =< 1,5 x LSN institucional, e AST (SGOT) e ALT (SGPT) devem ser =< 3 X limite superior institucional do normal e vírus da hepatite B (HBV) ácido desoxirribonucléico (DNA ) < 100 UI/mL (se positivo para hepatite B) dentro de 2 semanas antes da inscrição
• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Critérios para Expansão de Tumores Sólidos e Coortes de Linfoma:

  • Os critérios de inclusão e exclusão para esta coorte são os mesmos acima, com a seguinte regra para contagem de CD4 baseada na tolerabilidade na Fase I; se, os participantes com contagem de linfócitos T CD4 entre 100-200/mm^3 (Estrato 2) demonstraram tolerar o tratamento na porção de redução de dose da Fase I no mesmo nível de dose que aqueles com contagens de CD4 > 200/mm^3 (Estrato 1), são permitidos participantes na coorte de expansão com contagens de CD4 >= 100/mm^3; caso contrário, a expansão está aberta a todos os pacientes com tumores sólidos, exceto aqueles cujos tumores não respondem ao nivolumab (pâncreas, próstata e câncer de cólon MSS); para a coorte de HIV-cHL ​​refratária à recaída, são permitidos participantes com contagem de CD4 >= 100/mm^3

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam quaisquer outros agentes de investigação nas 4 semanas anteriores à inscrição; radioterapia concomitante não é permitida, exceto radioterapia paliativa (campo limitado), se todos os critérios a seguir forem atendidos:

  • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas
  • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas devem ser excluídos, a menos que se qualifiquem para inscrição conforme descrito abaixo, devido ao mau prognóstico e preocupações relacionadas à disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; participantes com metástases cerebrais são permitidos se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas ou mais após a conclusão do tratamento e dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose de nivolumab
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ipilimumabe, nivolumabe ou outros agentes usados ​​no estudo, ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Os participantes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas após a administração do medicamento do estudo; esses medicamentos podem interferir na atividade de ipilimumabe e nivolumabe se administrados no momento da primeira dose de ipilimumabe; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se >= 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; é permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato); o uso de esteróides anabolizantes é permitido
• Participantes com evidência clínica ou radiográfica de pancreatite são excluídos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Os participantes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com anti-PD-1, anti-ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), anti-ligante de morte celular programada 2 (PD-L2), anticorpo anti-CTLA-4 , ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico; terapia imunomoduladora anterior, incluindo vacinas, pode ser elegível; eventos imunes anteriores devem ser avaliados e o risco de novos eventos que podem representar doença subclínica contínua ou um novo processo em local previamente danificado ou potencialização imune (por exemplo, ipilimumabe seguido de IL2 causando perfuração intestinal, ipilimumabe seguido de inibidor de indoleamina 2,3-dioxigenase [IDO] resultando em hipofisite clínica); lembre-se de que eventos inflamatórios podem ocorrer semanas a meses após a última dose de ipilimumabe e possivelmente nivolumabe; avaliação dos efeitos potenciais da terapia anterior deve incluir:

  • estado imunológico
  • Danos aos órgãos
  • Risco de autoimunidade
  • imunopotenciação
• O participante não se recuperou da linha de base ou dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) =< grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto =< grau 2 alopecia, neuropatia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• O participante tem um tumor cerebral primário
• O participante tem >= diarreia de grau 2 (participantes com diarreia de grau 1 são elegíveis desde que as fezes para ovos/parasitas e os estudos de criptosporídio nas fezes sejam negativos)
• Infecção oportunista nos últimos 3 meses
• Participantes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos, devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e participantes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; participantes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteróides fisiológicos, são elegíveis; participantes com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e participantes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível; os participantes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os participantes que tiveram evidência de infecção por Clostridium (C.) difficile, diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados para a necessidade potencial de tratamento adicional antes de entrar no estudo
• APENAS COORTE cHL: história de transplante alogênico