Nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o resistente al tratamiento asociado con el VIH o con tumores sólidos metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un tumor maligno sólido histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas; Se permiten participantes con sarcoma de Kaposi no controlado (el KS debe estar aumentando a pesar de la supresión del VIH y la TARGA durante 2 meses o más, o el KS estable a pesar de la TARGA durante 3 meses o más)

  • Para los participantes en la cohorte de tumor sólido de 24 participantes, solo se excluirán aquellas histologías que no respondan al agente único nivolumab (como páncreas, próstata y cáncer colorrectal microsatélite estable [MSS]).
  • Para los participantes en la cohorte de expansión de HIV-cHL ​​refractario recidivante, los participantes deben tener linfoma de Hodgkin clásico asociado al VIH confirmado histológicamente, recidivante/refractario (definido como recidivante/refractario a una o más líneas de terapia).
• Infección por VIH-1, documentada por cualquier prueba rápida de VIH autorizada y aprobada por el gobierno federal realizada junto con la detección (o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas [ELISA], kit de prueba y confirmada por Western blot u otra prueba aprobada); alternativamente, esta documentación puede incluir un registro que demuestre que otro médico ha documentado el estado de VIH del participante en base a: 1) pruebas de diagnóstico aprobadas, o 2) el registro escrito del médico que lo refirió de que se documentó la infección por VIH, con información de respaldo sobre el historial médico relevante del participante. antecedentes y/o manejo actual de la infección por VIH
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico; los escaneos deben haberse realizado dentro de las 4 semanas anteriores al registro; Nota: para los participantes con sarcoma de Kaposi, se aplica lo siguiente: al menos cinco lesiones cutáneas medibles de KS o cualquier número de lesiones con enfermedad sistémica irresecable sin radiación local previa, cirugía o terapia citotóxica intralesional que impida la evaluación de la respuesta
• Se permite la terapia previa para la enfermedad metastásica; deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia o terapia biológica previa, 6 semanas si el régimen incluía carmustina (BCNU) o mitomicina C; la radioterapia debe completarse al menos 4 semanas antes del registro
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Leucocitos >= 2000/mm^3 (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3 (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Plaquetas >= 75 000/mm^3 (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (ULN) =< 3 x ULN para sujetos con enfermedad de Gilbert o con hiperbilirrubinemia no conjugada inducida por atazanavir o indinavir sin aspartato aminotransferasa (AST) o elevación de alanina aminotransferasa (ALT) y debe tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Lipasa y amilasa séricas < 1,5 x ULN (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: AST (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/ALT (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: creatinina < 1,5 UNL o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 50 ml/min (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES QUE NO ESTÁN EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Recuento de leucocitos: sin límite inferior (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1000/mm^3, a menos que disminuya debido a la afectación de la médula ósea por el linfoma (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Plaquetas: >= 75 000/mm^3, a menos que la disminución se deba al compromiso de la médula ósea con el linfoma (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Hemoglobina: >= 9 g/dl, a menos que haya compromiso de la médula ósea secundario al linfoma de Hodgkin (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Bilirrubina total: =< 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), o =< 3 x ULN para participantes con enfermedad de Gilbert o con hiperbilirrubinemia no conjugada inducida por atazanavir o indinavir sin elevación de AST o ALT , y debe tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL) (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Lipasa y amilasa séricas < 1,5 x ULN (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• PARTICIPANTES EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN DEL LINFOMA DE HODGKIN: Creatinina: < 1,5 x límite superior normal (UNL) o CrCl > 50 ml/min (dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción) (los participantes pueden recibir GCSF y transfusiones para cumplir con estos parámetros)
• La carga viral del VIH debe estar bien suprimida, definida como por debajo del límite de detección del ensayo local o por debajo de 75 copias/mL por los ensayos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), dentro de las 4 semanas anteriores al registro.

• recuentos de CD4:

  • Para el estrato 1: recuento de células CD4+ superior a 200 células/mm^3 obtenido dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en cualquier laboratorio de los Estados Unidos (EE. UU.) que tenga una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente
  • Para el estrato 2: recuento de células CD4 entre 100 y 200 células/mm^3 obtenido dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente
  • Cohorte de expansión: el recuento de células CD4 para esta cohorte se especificará una vez que el estrato 1 y el estrato 2 hayan completado la inscripción
  • Cohorte de expansión de tumor sólido: recuento de células CD4+ superior a 200 células/mm^3 obtenido dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente
  • Cohorte cHL: recuento de células CD4 de al menos 100 células/mm^3
• Los participantes deben tener un derivado de proteína purificada (PPD) negativo; como alternativa, se puede utilizar el ensayo QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT); un individuo se considera positivo para la infección por M. tuberculosis si la respuesta de IFN-gamma a los antígenos de TB está por encima del límite de la prueba (después de restar la respuesta de fondo de IFN-gamma en el control negativo); el resultado debe obtenerse dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción; Se permiten participantes positivos para PPD (o positivos para el ensayo de Quantiferon) si se completó la profilaxis antes de la inscripción
• Se desconocen los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotrópica coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas previas a la inscripción y al inicio de nivolumab; las mujeres no deben estar amamantando; los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, las que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción; Se indicará a las mujeres que reciben nivolumab que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 6 meses después de la última dosis del producto en investigación; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Los participantes DEBEN recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por el VIH, incluidos los medicamentos antirretrovirales cuando estén clínicamente indicados, y deben estar bajo el cuidado de un médico con experiencia en el manejo del VIH; los participantes serán elegibles independientemente de la medicación antirretroviral (incluida la falta de medicación antirretroviral) siempre que no haya intención de iniciar la terapia o el régimen haya sido estable durante al menos 4 semanas sin intención de cambiar el régimen dentro de las 12 semanas posteriores a la inscripción
• Participantes que tienen hepatitis C (tanto anticuerpos reactivos contra el virus de la hepatitis C [VHC] como ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable) y hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y anti-hepatitis B central [HBc]-positivo total ), pueden inscribirse, siempre que la bilirrubina total sea =< 1,5 x ULN institucional, y AST (SGOT) y ALT (SGPT) deben ser =< 3 X límite superior normal institucional, y el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) ) < 100 UI/ml (si es positivo para hepatitis B) en las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Criterios para expansión de tumor sólido y cohortes de linfoma:

  • Los criterios de inclusión y exclusión para esta cohorte son los mismos que los anteriores, con la siguiente regla para el recuento de CD4 basada en la tolerabilidad en la Fase I; si se muestra que los participantes con un recuento de CD4 de linfocitos T entre 100-200/mm^3 (Estrato 2) toleran el tratamiento en la fase de reducción de la dosis de Fase I al mismo nivel de dosis que aquellos con recuentos de CD4 > 200/mm^3 (Estrato 1), se permiten participantes en la cohorte de expansión con recuentos de CD4 >= 100/mm^3; de lo contrario, la expansión está abierta a todos los pacientes con tumores sólidos excepto aquellos cuyos tumores se sabe que no responden a nivolumab (cáncer de páncreas, próstata y colon MSS); para la cohorte de HIV-cHL ​​refractario recidivante, se permiten participantes con recuento de CD4 >= 100/mm^3

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; No se permite la radioterapia concurrente, excepto la radioterapia paliativa (de campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas
  • La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas o metástasis leptomeníngeas deben ser excluidos a menos que califiquen para la inscripción como se describe a continuación debido a un mal pronóstico y preocupaciones con respecto a la disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; se permiten participantes con metástasis cerebrales si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 4 semanas o más después de que finalice el tratamiento y dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ipilimumab, nivolumab u otros agentes utilizados en el estudio, o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Los participantes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio; estos medicamentos pueden interferir con la actividad de ipilimumab y nivolumab si se administran en el momento de la primera dosis de ipilimumab; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si >= 10 mg/día de equivalentes de prednisona; se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto); se permite el uso de esteroides anabólicos
• Se excluyen los participantes con evidencia clínica o radiográfica de pancreatitis.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Los participantes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anti-PD-1, ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1), ligando de muerte celular antiprogramada 2 (PD-L2), anticuerpo anti-CTLA-4 , o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios; la terapia inmunomoduladora anterior, incluidas las vacunas, puede ser elegible; Se deben evaluar los eventos inmunitarios previos y el riesgo de nuevos eventos que pueden representar una enfermedad subclínica continua o un nuevo proceso en el sitio previamente dañado o una potenciación inmunitaria (p. ipilimumab seguido de IL2 que causa perforación intestinal, ipilimumab seguido de inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa [IDO] que produce hipofisitis clínica); tenga en cuenta que los eventos inflamatorios pueden ocurrir semanas o meses después de la última dosis de ipilimumab y posiblemente de nivolumab; la evaluación de los efectos potenciales de la terapia previa debe incluir:

  • Estado inmunológico
  • Daño a órganos
  • Riesgo de autoinmunidad
  • inmunopotenciación
• El participante no se ha recuperado a la línea de base o a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) =< grado 1 de toxicidad debido a todas las terapias anteriores excepto =< grado 2 alopecia, neuropatía y otros eventos adversos (EA) no clínicamente significativos
• El participante tiene un tumor cerebral primario.
• El participante tiene diarrea de grado >= 2 (los participantes con diarrea de grado 1 son elegibles siempre que los estudios de heces para huevos/parásitos y cryptosporidium en heces sean negativos)
• Infección oportunista en los últimos 3 meses
• Se deben excluir los participantes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmunitaria (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los participantes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los participantes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; los participantes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y los participantes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben evaluarse para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible; los participantes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los participantes que hayan tenido evidencia de infección por Clostridium (C.) difficile, diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados. por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio
• SOLO COHORTE cHL: antecedentes de trasplante alogénico