Nivolumab och Ipilimumab vid behandling av patienter med HIV-associerat återfall eller refraktärt klassiskt Hodgkin-lymfom eller solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade solida tumörmaligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; deltagare med okontrollerat Kaposi-sarkom är tillåtna (KS måste öka trots HAART och hiv-suppression i mer än eller lika med 2 månader, eller stabil KS trots HAART i mer än eller lika med 3 månader)

  • För deltagare i den solida tumörkohorten med 24 deltagare kommer endast de histologier som inte är kända för att svara på nivolumab med enstaka medel (såsom bukspottkörtel-, prostata- och mikrosatellitstabil [MSS] kolorektal cancer) exkluderas.
  • För deltagare i den återfallande refraktära HIV-cHL ​​expansionskohorten måste deltagarna ha histologiskt bekräftat, återfall/refraktär (definierad som återfall/refraktär mot en eller flera behandlingslinjer) HIV-associerat klassiskt Hodgkin lymfom
• HIV-1-infektion, som dokumenterats av något federalt godkänt, licensierat HIV-snabbtest utfört i samband med screening (eller enzymkopplad immunosorbentanalys [ELISA], testkit, och bekräftat med Western blot eller annat godkänt test); alternativt kan denna dokumentation innehålla en journal som visar att en annan läkare har dokumenterat deltagarens hiv-status baserat på antingen: 1) godkända diagnostiska tester, eller 2) den remitterande läkarens skriftliga journal att hiv-infektion har dokumenterats, med stödjande information om deltagarens relevanta medicinska historia och/eller aktuell hantering av HIV-infektion
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok genom klinisk undersökning; skanningar måste ha utförts inom 4 veckor före registrering; Obs: för deltagare med Kaposi-sarkom gäller följande: minst fem mätbara kutana KS-lesioner eller valfritt antal lesioner med systemisk icke-opererbar sjukdom utan tidigare lokal strålning, kirurgisk eller intralesional cytotoxisk behandling som skulle förhindra svarsbedömning
• Tidigare terapi för metastaserande sjukdom tillåten; minst 4 veckor måste ha förflutit sedan tidigare kemoterapi eller biologisk behandling, 6 veckor om behandlingen inkluderade karmustin (BCNU) eller mitomycin C; Strålbehandling måste vara avslutad minst 4 veckor före registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Leukocyter >= 2 000/mm^3 (inom 2 veckor före registrering)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mm^3 (inom 2 veckor före registrering)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMPHOMA EXPANSION KOHORT: Trombocyter >= 75 000/mm^3 (inom 2 veckor före registrering)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) =< 3 x ULN för patienter med Gilberts sjukdom eller med atazanavir- eller indinavir-inducerad okonjugerad hyperbilirubinemi utan aminotransferas aspartat alanin aminotransferas (ALT) förhöjning och måste ha en total bilirubin mindre än 3,0 mg/dL (inom 2 veckor före inskrivning)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Serumlipas och amylas < 1,5 x ULN (inom 2 veckor före inskrivning)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: AST (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/ALAT (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (inom 2 veckor före inskrivning)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONKOHORT: Kreatinin < 1,5 UNL eller kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (inom 2 veckor före inskrivning)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Hemoglobin >= 9 g/dL (inom 2 veckor före registreringen)
• DELTAGARE INTE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inom 2 veckor före registrering)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Leukocytantal: ingen nedre gräns (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få granulocytkolonistimulerande faktor [GCSF] och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Absolut antal neutrofiler: >= 1 000/mm^3, såvida det inte minskat på grund av benmärgspåverkan med lymfom (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Trombocyter: >= 75 000/mm^3, såvida de inte minskat på grund av benmärgspåverkan med lymfom (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN-LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Hemoglobin: >= 9 g/dL såvida inte benmärgspåverkan sekundärt till Hodgkin-lymfom föreligger (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOM EXPANSIONKOHORT: Totalt bilirubin: =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), eller =< 3 x ULN för deltagare med Gilberts sjukdom eller med atazanavir- eller indinavir-inducerad okonjugerad hyperbilirubinemi utan höjning av hyperbilirubinemi. , och måste ha ett totalt bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL) (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Serumlipas och amylas < 1,5 x ULN (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONKOHORT: AST (SGOT)/ALT (SGPT): =< 3 x ULN (inom 2 veckor före registrering) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• DELTAGARE PÅ HODGKIN LYMFOMEXPANSIONSKORTEN: Kreatinin: < 1,5 x övre normalgräns (UNL) eller CrCl > 50 ml/min (inom 2 veckor före inskrivning) (deltagare kan få GCSF och transfusioner för att uppfylla dessa parametrar)
• HIV-virusmängden ska vara väl undertryckt, definierad som under detektionsgränsen för den lokala analysen eller under 75 kopior/ml av Food and Drug Administration (FDA)-godkända analyser, inom 4 veckor före registrering

• CD4-tal:

  • För stratum 1: CD4+-cellantal större än 200 celler/mm^3 erhållet inom 2 veckor före registrering vid något laboratorium i USA (USA) som har en CLIA-certifiering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller motsvarande
  • För stratum 2: CD4-cellantal mellan 100-200 celler/mm^3 erhållits inom 2 veckor före registreringen vid något amerikanskt laboratorium som har en CLIA-certifiering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller motsvarande
  • Expansionskohort: CD4-cellantal för denna kohort kommer att specificeras när stratum 1 och stratum 2 har slutfört registreringen
  • Solid Tumor Expansion Cohort: CD4+-cellantal större än 200 celler/mm^3 erhållits inom 2 veckor före registrering vid något amerikanskt laboratorium som har en CLIA-certifiering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller motsvarande
  • cHL-kohort: CD4-cellantal på minst 100 celler/mm^3
• Deltagarna måste vara negativa med renat proteinderivat (PPD); alternativt kan analysen QuantiFERON-tuberkulos (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) användas; en individ anses positiv för M. tuberculosis-infektion om IFN-gamma-svaret på TB-antigener ligger över testgränsen (efter att ha subtraherat bakgrunds-IFN-gamma-svaret i den negativa kontrollen); resultatet måste erhållas inom 12 veckor före registreringen; PPD-positiva (eller Quantiferon-analyspositiva) deltagare är tillåtna om profylaxen har slutförts före inskrivningen
• Effekterna av nivolumab och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropt [HCG]) inom 72 timmar före inskrivning och start av nivolumab; kvinnor får inte amma; män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila såväl som azoosperma män) behöver inte preventivmedel; WOCBP som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 6 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Deltagarna MÅSTE få lämplig vård och behandling för HIV-infektion, inklusive antiretrovirala läkemedel när det är kliniskt indicerat, och bör övervakas av en läkare med erfarenhet av HIV-hantering; deltagare kommer att vara berättigade oavsett antiretroviral medicinering (inklusive ingen antiretroviral medicin) förutsatt att det inte finns någon avsikt att påbörja behandlingen eller att behandlingen har varit stabil i minst 4 veckor utan avsikt att ändra regimen inom 12 veckor efter inskrivningen
• Deltagare som har hepatit C (både reaktiv anti-hepatit C virus [HCV] antikropp och detekterbar HCV ribonukleinsyra [RNA]) och hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] positiv och anti-hepatit B kärna [HBc] - totalt positiv ), kan registreras, förutsatt att total bilirubin är =< 1,5 x institutionell ULN, och AST (SGOT) och ALT (SGPT) måste vara =< 3 X institutionell övre normalgräns, och hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) ) < 100 IE/ml (om hepatit B-positiv) inom 2 veckor före inskrivning
• Förmåga att förstå och underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Kriterier för solida tumörexpansion och lymfomkohorter:

  • Inklusions- och exkluderingskriterier för denna kohort är desamma som ovan, med följande regel för CD4-antal baserat på tolerabilitet i fas I; om deltagare med lymfocyt-T CD4-tal mellan 100-200/mm^3 (stratum 2) visar sig tolerera behandling i fas I-dosdeeskaleringsdelen vid samma dosnivå som de med CD4-tal > 200/mm^3 (Stratum 1), deltagare i expansionskohorten med CD4-tal >= 100/mm^3 är tillåtna; annars är expansionen öppen för alla patienter med solida tumörer utom de vars tumörer är kända för att inte svara på nivolumab (bukspottkörtel-, prostata- och MSS-tjocktarmscancer); för den återfallande refraktära HIV-cHL-kohorten är deltagare med CD4-tal >= 100/mm^3 tillåtna

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått andra undersökningsmedel inom de fyra veckorna före registreringen; Samtidig strålbehandling är inte tillåten, förutom palliativ (begränsat fält) strålbehandling, om alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Upprepad avbildning visar inga nya platser för benmetastaser
  • Den lesion som övervägs för palliativ strålning är inte en målskada
• Deltagare med kända hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser måste uteslutas såvida de inte kvalificerar sig för inskrivning enligt beskrivningen nedan på grund av dålig prognos och oro angående progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; deltagare med hjärnmetastaser tillåts om metastaser har behandlats och det inte finns några magnetiska resonanstomografi (MRI) tecken på progression under minst 4 veckor eller mer efter avslutad behandling och inom 4 veckor före den första dosen av nivolumab.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ipilimumab, nivolumab eller andra medel som använts i studien, eller historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Deltagare bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor efter administrering av studieläkemedlet; dessa läkemedel kan störa aktiviteten av ipilimumab och nivolumab om de administreras vid tidpunkten för den första dosen av ipilimumab; inhalerade eller topikala steroider och binjureersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; deltagare får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten; användning av anabola steroider är tillåten
• Deltagare med kliniska eller radiografiska tecken på pankreatit är uteslutna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Deltagare bör uteslutas om de har haft tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-programmerad celldödsligand 1 (PD-L1), anti-programmerad celldödsligand 2 (PD-L2), anti-CTLA-4-antikropp , eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter; tidigare immunmodulerande terapi inklusive vacciner kan vara lämpliga; tidigare immunhändelser måste utvärderas och risken för nya händelser som kan representera fortsatt subklinisk sjukdom eller en ny process vid tidigare skadad plats eller immunförstärkning (t. ipilimumab följt av IL2 som orsakar tarmperforering, ipilimumab följt av indolamin 2,3-dioxygenashämmare [IDO] som resulterar i klinisk hypofysit); kom ihåg att inflammatoriska händelser kan inträffa veckor till månader efter den sista dosen av ipilimumab och eventuellt nivolumab; bedömning av potentiella effekter av tidigare behandling bör inkludera:

  • Immunstatus
  • Organskador
  • Risk för autoimmunitet
  • Immunpotentiering
• Deltagaren har inte återhämtat sig till baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier utom =< grad 2 alopeci, neuropati och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE)
• Deltagaren har en primär hjärntumör
• Deltagaren har >= grad 2 diarré (deltagare med grad 1 diarré är berättigade förutsatt avföring för ägg/parasiter och avföring cryptosporidium studier är negativa)
• Opportunistisk infektion under de senaste 3 månaderna
• Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och deltagare med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen; deltagare med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; deltagare med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och deltagare med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad; deltagare får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Deltagare som har haft tecken på Clostridium (C.) difficile-infektion, aktiv eller akut divertikulit, intra-abdominal abscess, intra-abdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och abdominal carcinomatosis, som är kända riskfaktorer för tarmperforation, bör utvärderas för det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studiestart
• ENDAST cHL-KOHORT: historia av allogen transplantation