Eltrombopag for arvelig trombocytopeni

Arvelige trombocytopenier (IT) er en heterogen gruppe lidelser karakterisert ved redusert antall blodplater og en påfølgende blødningstendens som varierer fra mild til livstruende. Trombocytopeni er forårsaket av genetiske mutasjoner og er derfor tilstede gjennom hele livet og kan overføres til avkommet. Noen pasienter med alvorlig redusert antall blodplater har spontan blødning, som representerer et stort klinisk problem: faktisk utsetter blødende diatese disse pasientene for risikoen for alvorlige blødninger, påvirker livskvaliteten deres og krever ofte sykehusinnleggelse og/eller transfusjoner. Motsatt har andre pasienter med IT-er fraværende eller mild spontan blødningstendens. Men selv disse pasientene er i fare for store blødninger i anledning kirurgi eller andre invasive prosedyrer. Derfor representerer potensialet for blødninger i anledning invasive prosedyrer et klinisk problem for alle pasienter som er berørt av IT.

Eltrombopag er et legemiddel, tilgjengelig i tabletter, som stimulerer produksjonen av blodplater i benmargen. En tidligere studie viste at en kort kur med eltrombopag var effektiv for å øke antall blodplater hos de fleste pasienter med den MYH9-relaterte sykdommen (MYH9-RD), den hyppigste formen for IT. Eltrombopag ble gitt i 3 til 6 uker til 12 pasienter med MYH9-RD og blodplatetall lavere enn 50 x10e9/L. Elleve pasienter responderte på stoffet og 8 av dem fikk blodplatetall høyere enn 100 x10e9/L eller tre ganger baseline-verdien. Remisjon av spontan blødning ble oppnådd av 8 av 10 pasienter og behandlingen ble godt tolerert i alle tilfellene. Basert på disse funnene har kortvarige eltrombopag-kurer blitt brukt med suksess for å forberede to pasienter med MYH9-RD og mindre enn 20 x10e9 blodplater/l til større kirurgi.

Denne studien har to hovedmål. - For å verifisere om eltrombopag er effektivt for forbigående å øke antall blodplater over 100 x 10e9/L og eliminere blødningstendenser hos pasienter med ulike former for IT.

For dette formål vil eltrombopag gis i 3-6 uker til pasienter med ulike former for IT. Eltrombopag vil bli administrert i en dose på 50 mg/dag i 3 uker. Etter 3 ukers behandling vil pasientene som vil oppnå et blodplatetall høyere enn 100 x10e9/L og fullstendig remisjon av blødningstendenser, stoppe behandlingen. I de andre tilfellene vil pasientene bli behandlet med eltrombopag i en høyere dose (75 mg/dag) i ytterligere 3 uker. Denne behandlingsplanen kalles "Fase 1" av studien.

Hvis studien vil oppnå dette målet, kan kortsiktig eltrombopag potensielt bli brukt i fremtiden for å forberede disse pasientene for kirurgi eller andre invasive prosedyrer

- For å verifisere om eltrombopag kan brukes til å stabilt redusere spontan blødningstendens over lengre perioder hos pasienter med klinisk signifikante spontane blødninger.

For dette formål vil pasienter med klinisk signifikante spontane blødninger ved baseline og som fikk redusert blødningstendens i løpet av fase 1 av studien uten alvorlige bivirkninger, bli tatt opp i "Fase 2" av studien.

I løpet av fase 2 vil pasientene bli behandlet med eltrombopag i 16 uker. For å bestemme den laveste dosen av eltrombopag som er i stand til å redusere eller oppheve blødningstendensen, vil pasienter starte behandling med eltrombopag 25 mg/dag i 4 uker. Deretter, hver 4. uke, vil pasientene bli revurdert og dosen av eltrombopag vil bli justert i henhold til blødningstendens og blodplateantall. Doseringene av eltrombopag som kan brukes i fase 2 varierer fra 12,5 til 75 mg/dag.

Andre mål med studien er:

• for å evaluere sikkerhet og tolerabilitet av Eltrombopag hos pasienter som er rammet av IT.
• for å identifisere dosene av Eltrombopag som kreves for å oppnå de primære endepunktene i fase 1 og 2.
• å studere effekten av fase 2-behandling på pasienters helserelaterte livskvalitet (HR-QoL);
• å studere effekten av behandling på noen laboratorieparametre knyttet til blodplateproduksjon og funksjon.

Alle pasienter vil gjennomgå et oppfølgingsbesøk 30 dager etter avsluttet behandling.

Pasientene vil bli behandlet som polikliniske pasienter. Evalueringen av pasienter ved innrullering og ved hvert påfølgende besøk under behandling og etter behandling inkluderer: medisinsk historie; fysisk undersøkelse; evaluering av blødningstendens i henhold til WHOs blødningsskala; CBC og differensial; blodplateantall ved fasekontrastmikroskopi; undersøkelse av utstryk av perifert blod; plasmatransaminaser, bilirubin og kreatinin; urinprøve; oftalmisk vurdering (kun ved noen besøk); måling av serum trombopoietin nivå; evaluering av HR-QoL (kun ved baseline og under fase 2); evaluering av in vitro blodplateaggregering som respons på ADP, kollagen og ristocetin når blodplateantallet er over 100 x 10e9/L.