Eltrombopag pour les thrombocytopénies héréditaires

Les thrombocytopénies héréditaires (IT) sont un groupe hétérogène de troubles caractérisés par un nombre réduit de plaquettes sanguines et une tendance hémorragique conséquente allant de légère à potentiellement mortelle. La thrombocytopénie est causée par des mutations génétiques et est donc présente tout au long de la vie et peut être transmise à la descendance. Certains patients dont la numération plaquettaire est sévèrement réduite présentent des saignements spontanés, ce qui représente un problème clinique majeur : en effet, la diathèse hémorragique expose ces sujets au risque d'hémorragies sévères, affecte leur qualité de vie et nécessite souvent une hospitalisation et/ou des transfusions. À l'inverse, d'autres patients atteints d'IT ont une tendance hémorragique spontanée absente ou légère. Cependant, même ces patients sont à risque d'hémorragie majeure à l'occasion d'une intervention chirurgicale ou d'autres procédures invasives. Par conséquent, le potentiel d'hémorragies à l'occasion de procédures invasives représente un problème clinique pour tous les patients touchés par les TI.

Eltrombopag est un médicament, disponible en comprimés, qui stimule la production de plaquettes par la moelle osseuse. Une étude précédente a démontré qu'une courte cure d'eltrombopag était efficace pour augmenter le nombre de plaquettes chez la plupart des patients atteints de la maladie liée à MYH9 (MYH9-RD), la forme la plus fréquente d'IT. Eltrombopag a été administré pendant 3 à 6 semaines à 12 patients avec MYH9-RD et une numération plaquettaire inférieure à 50 x10e9/L. Onze patients ont répondu au médicament et 8 d'entre eux ont obtenu une numération plaquettaire supérieure à 100 x10e9/L ou trois fois la valeur initiale. La rémission des saignements spontanés a été obtenue chez 8 patients sur 10 et le traitement a été bien toléré dans tous les cas. Sur la base de ces résultats, des cours d'eltrombopag à court terme ont été utilisés avec succès pour préparer à une intervention chirurgicale majeure deux patients atteints de MYH9-RD et moins de 20 x10e9 plaquettes/L.

La présente étude a deux objectifs principaux. - Vérifier si l'eltrombopag est efficace pour augmenter de manière transitoire le nombre de plaquettes au-delà de 100 x 10e9/L et supprimer la tendance hémorragique chez les patients atteints de différentes formes d'IT.

À cette fin, eltrombopag sera administré pendant 3 à 6 semaines à des patients présentant différentes formes d'IT. Eltrombopag sera administré à la dose de 50 mg/jour pendant 3 semaines. Après 3 semaines de traitement, les patients qui obtiendront une numération plaquettaire supérieure à 100 x10e9/L et une rémission complète de la tendance hémorragique arrêteront le traitement. Dans les autres cas, les patients seront traités par eltrombopag à dose plus élevée (75 mg/jour) pendant 3 semaines supplémentaires. Ce programme de traitement est appelé "Phase 1" de l'étude.

Si l'étude atteint cet objectif, l'eltrombopag à court terme pourrait être potentiellement utilisé à l'avenir pour préparer ces patients à la chirurgie ou à d'autres procédures invasives

- Vérifier si eltrombopag peut être utilisé pour réduire de manière stable la tendance aux saignements spontanés pendant de longues périodes chez les patients présentant des hémorragies spontanées cliniquement significatives.

À cette fin, les patients présentant des saignements spontanés cliniquement significatifs au départ et dont la tendance aux saignements a été réduite au cours de la phase 1 de l'étude sans effets secondaires graves, seront admis à la "phase 2" de l'étude.

Au cours de la phase 2, les patients seront traités par eltrombopag pendant 16 semaines. Afin de déterminer la dose la plus faible d'eltrombopag capable de réduire ou de supprimer leur tendance hémorragique, les patients commenceront un traitement par eltrombopag 25 mg/jour pendant 4 semaines. Ensuite, toutes les 4 semaines, les patients seront réévalués et la posologie d'eltrombopag sera ajustée en fonction de la tendance hémorragique et de la numération plaquettaire. Les posologies d'eltrombopag utilisables en phase 2 vont de 12,5 à 75 mg/jour.

Les autres objectifs de l'étude sont :

• évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'Eltrombopag chez les patients atteints d'IT.
• identifier les dosages d'Eltrombopag nécessaires pour atteindre les critères d'évaluation principaux des phases 1 et 2.
• étudier les effets du traitement de phase 2 sur la qualité de vie liée à la santé (HR-QoL) des patients ;
• étudier les effets du traitement sur certains paramètres de laboratoire liés à la production et à la fonction plaquettaires.

Tous les patients seront soumis à une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement.

Les patients seront traités en ambulatoire. L'évaluation des patients au moment de l'inscription et à chaque visite ultérieure pendant et après le traitement comprend : les antécédents médicaux ; examen physique; évaluation de la tendance hémorragique selon l'échelle hémorragique de l'OMS ; CBC et différentiel ; numération plaquettaire par microscopie à contraste de phase ; examen des frottis sanguins périphériques ; les transaminases plasmatiques, la bilirubine et la créatinine ; analyse d'urine; bilan ophtalmologique (seulement lors de certaines visites) ; mesure du taux de thrombopoïétine sérique ; évaluation de HR-QoL (uniquement au départ et pendant la phase 2); évaluation de l'agrégation plaquettaire in vitro en réponse à l'ADP, au collagène et à la ristocétine lorsque la numération plaquettaire est supérieure à 100 x 10e9/L.