Eltrombopag per trombocitopenie ereditarie

Le trombocitopenie ereditarie (TI) sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un numero ridotto di piastrine e una conseguente tendenza al sanguinamento che varia da lieve a pericolosa per la vita. La trombocitopenia è causata da mutazioni genetiche e quindi è presente per tutta la vita e può essere trasmessa alla progenie. Alcuni pazienti con conta piastrinica gravemente ridotta presentano emorragie spontanee, che rappresentano un grave problema clinico: la diatesi emorragica, infatti, espone questi soggetti al rischio di gravi emorragie, ne pregiudica la qualità di vita e spesso richiede ricovero e/o trasfusioni. Al contrario, altri pazienti con TI hanno una tendenza al sanguinamento spontaneo assente o lieve. Tuttavia, anche questi pazienti sono a rischio di sanguinamento maggiore in occasione di interventi chirurgici o altre procedure invasive. Pertanto, la possibilità di emorragie in occasione di procedure invasive rappresenta un problema clinico per tutti i pazienti affetti da TI.

Eltrombopag è un farmaco, disponibile in compresse, che stimola la produzione di piastrine da parte del midollo osseo. Uno studio precedente ha dimostrato che un breve ciclo di eltrombopag era efficace nell'aumentare la conta piastrinica nella maggior parte dei pazienti con la malattia correlata a MYH9 (MYH9-RD), la forma più frequente di IT. Eltrombopag è stato somministrato per 3-6 settimane a 12 pazienti con MYH9-RD e conta piastrinica inferiore a 50 x10e9/L. Undici pazienti hanno risposto al farmaco e 8 di loro hanno ottenuto una conta piastrinica superiore a 100 x10e9/L o tre volte il valore basale. La remissione del sanguinamento spontaneo è stata raggiunta da 8 pazienti su 10 e il trattamento è stato ben tollerato in tutti i casi. Sulla base di questi risultati, i cicli a breve termine di eltrombopag sono stati utilizzati con successo per preparare a un intervento chirurgico maggiore due pazienti con MYH9-RD e meno di 20 x10e9 piastrine/L.

Il presente studio ha due obiettivi principali. - Verificare se eltrombopag è efficace nell'aumentare transitoriamente la conta piastrinica oltre 100 x 10e9/L e nell'abolire la tendenza al sanguinamento in pazienti con diverse forme di IT.

A tal fine, eltrombopag verrà somministrato per 3-6 settimane a pazienti con diverse forme di IT. Eltrombopag verrà somministrato alla dose di 50 mg/die per 3 settimane. Dopo 3 settimane di trattamento, i pazienti che otterranno una conta piastrinica superiore a 100 x10e9/L e una remissione completa della tendenza al sanguinamento interromperanno la terapia. Negli altri casi, i pazienti saranno trattati con eltrombopag a una dose più elevata (75 mg/giorno) per ulteriori 3 settimane. Questo programma di trattamento è chiamato "Fase 1" dello studio.

Se lo studio raggiungerà questo obiettivo, eltrombopag a breve termine potrebbe essere potenzialmente utilizzato in futuro per preparare questi pazienti a interventi chirurgici o altre procedure invasive

- Per verificare se eltrombopag può essere utilizzato per ridurre stabilmente la tendenza al sanguinamento spontaneo per lunghi periodi di tempo in pazienti con emorragie spontanee clinicamente significative.

A tal fine, i pazienti con sanguinamenti spontanei clinicamente significativi al basale e che hanno avuto una riduzione della tendenza al sanguinamento durante la Fase 1 dello studio senza gravi effetti collaterali, saranno ammessi alla "Fase 2" dello studio.

Durante la Fase 2, i pazienti saranno trattati con eltrombopag per 16 settimane. Al fine di determinare la dose più bassa di eltrombopag in grado di ridurre o abolire la tendenza al sanguinamento, i pazienti inizieranno il trattamento con eltrombopag 25 mg/die per 4 settimane. Quindi, ogni 4 settimane, i pazienti saranno rivalutati e il dosaggio di eltrombopag sarà aggiustato in base alla tendenza al sanguinamento e alla conta piastrinica. I dosaggi di eltrombopag utilizzabili nella Fase 2 vanno da 12,5 a 75 mg/die.

Altri obiettivi dello studio sono:

• valutare la sicurezza e la tollerabilità di Eltrombopag in pazienti affetti da TI.
• identificare i dosaggi di Eltrombopag necessari per raggiungere gli endpoint primari delle Fasi 1 e 2.
• studiare gli effetti del trattamento di fase 2 sulla qualità della vita correlata alla salute dei pazienti (HR-QoL);
• studiare gli effetti del trattamento su alcuni parametri di laboratorio relativi alla produzione e funzione piastrinica.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a una visita di follow-up 30 giorni dopo il completamento del trattamento.

I pazienti saranno trattati come pazienti ambulatoriali. La valutazione dei pazienti all'arruolamento e ad ogni successiva visita in trattamento e post-trattamento include: anamnesi; esame fisico; valutazione della tendenza al sanguinamento secondo la scala di sanguinamento dell'OMS; emocromo e differenziale; conta piastrinica mediante microscopia a contrasto di fase; esame dello striscio di sangue periferico; transaminasi plasmatiche, bilirubina e creatinina; analisi delle urine; valutazione oftalmica (solo in alcune visite); misurazione del livello di trombopoietina sierica; valutazione della HR-QoL (solo al basale e durante la Fase 2); valutazione dell'aggregazione piastrinica in vitro in risposta ad ADP, collagene e ristocetina ogni volta che la conta piastrinica è superiore a 100 x 10e9/L.