Eltrombopag pro dědičnou trombocytopenii

Dědičné trombocytopenie (IT) jsou heterogenní skupinou poruch charakterizovaných sníženým počtem krevních destiček a následnou tendencí ke krvácení, která se pohybuje od mírné až po život ohrožující. Trombocytopenie je způsobena genetickými mutacemi, a proto je přítomna po celý život a může být přenesena na potomstvo. U některých pacientů s výrazně sníženým počtem krevních destiček dochází ke spontánnímu krvácení, což představuje hlavní klinický problém: krvácivá diatéza ve skutečnosti tyto subjekty vystavuje riziku závažných krvácení, ovlivňuje kvalitu jejich života a často vyžaduje hospitalizaci a/nebo transfuze. Naopak ostatní pacienti s IT mají tendenci ke spontánnímu krvácení nepřítomnou nebo mírnou. I těmto pacientům však hrozí velké krvácení při operaci nebo jiných invazivních výkonech. Potenciál krvácení při invazivních výkonech proto představuje klinický problém pro všechny pacienty postižené IT.

Eltrombopag je lék dostupný v tabletách, který stimuluje tvorbu krevních destiček v kostní dřeni. Předchozí studie prokázala, že krátká kúra eltrombopagem byla účinná ve zvýšení počtu krevních destiček u většiny pacientů s onemocněním souvisejícím s MYH9 (MYH9-RD), nejčastější formou IT. Eltrombopag byl podáván po dobu 3 až 6 týdnů 12 pacientům s MYH9-RD a počtem krevních destiček nižším než 50 x10e9/l. Jedenáct pacientů reagovalo na lék a 8 z nich dosáhlo počtu krevních destiček vyššího než 100 x 10e9/l nebo trojnásobku výchozí hodnoty. Remise spontánního krvácení dosáhlo 8 z 10 pacientů a léčba byla ve všech případech dobře tolerována. Na základě těchto zjištění byly krátkodobé kúry eltrombopagem úspěšně použity k přípravě na velký chirurgický výkon u dvou pacientů s MYH9-RD a méně než 20 x10e9 trombocytů/l.

Tato studie má dva hlavní cíle. - Ověřit, zda je eltrombopag účinný při přechodném zvýšení počtu krevních destiček nad 100 x 10e9/l a při odstraňování sklonu ke krvácení u pacientů s různými formami IT.

Za tímto účelem bude eltrombopag podáván pacientům s různými formami IT po dobu 3–6 týdnů. Eltrombopag bude podáván v dávce 50 mg/den po dobu 3 týdnů. Po 3 týdnech léčby pacienti, kteří získají počet krevních destiček vyšší než 100 x 10e9/l a úplnou remisi sklonu ke krvácení, léčbu ukončí. V ostatních případech budou pacienti léčeni eltrombopagem ve vyšší dávce (75 mg/den) po dobu dalších 3 týdnů. Tento léčebný plán se nazývá „Fáze 1“ studie.

Pokud studie dosáhne tohoto cíle, krátkodobý eltrombopag by mohl být v budoucnu potenciálně použit k přípravě těchto pacientů na operaci nebo jiné invazivní postupy.

- Ověřit, zda lze eltrombopag použít ke stabilnímu snížení sklonu ke spontánnímu krvácení po dlouhou dobu u pacientů s klinicky významnými spontánními krváceními.

Za tímto účelem budou do "fáze 2" studie přijati pacienti s klinicky významným spontánním krvácením na začátku a u kterých byla jejich tendence ke krvácení snížena během fáze 1 studie bez závažných vedlejších účinků.

Během fáze 2 budou pacienti léčeni eltrombopagem po dobu 16 týdnů. Aby bylo možné určit nejnižší dávku eltrombopagu, která je schopna snížit nebo zrušit jejich sklon ke krvácení, pacienti zahájí léčbu eltrombopagem 25 mg/den po dobu 4 týdnů. Poté budou pacienti každé 4 týdny přehodnoceni a dávkování eltrombopagu bude upraveno podle sklonu ke krvácení a počtu krevních destiček. Dávky eltrombopagu, které lze použít ve fázi 2, se pohybují od 12,5 do 75 mg/den.

Další cíle studie jsou:

• zhodnotit bezpečnost a snášenlivost Eltrombopagu u pacientů s IT.
• k identifikaci dávek Eltrombopagu potřebných k dosažení primárních cílových parametrů fáze 1 a 2.
• studovat účinky léčby 2. fáze na kvalitu života pacientů (HR-QoL);
• studovat účinky léčby na některé laboratorní parametry související s tvorbou a funkcí krevních destiček.

Všichni pacienti podstoupí kontrolní návštěvu 30 dní po ukončení léčby.

Pacienti budou léčeni ambulantně. Hodnocení pacientů při zařazování a při každé následné návštěvě při léčbě a po léčbě zahrnuje: anamnézu; vyšetření; hodnocení sklonu ke krvácení podle stupnice krvácení WHO; CBC a diferenciál; počet krevních destiček mikroskopií s fázovým kontrastem; vyšetření nátěru periferní krve; plazmatické transaminázy, bilirubin a kreatinin; analýza moči; oftalmologické vyšetření (pouze při některých návštěvách); měření hladiny trombopoetinu v séru; hodnocení HR-QoL (pouze na začátku a během fáze 2); hodnocení in vitro agregace krevních destiček v reakci na ADP, kolagen a ristocetin, kdykoli je počet krevních destiček vyšší než 100 x 10e9/l.