Eltrombopag na wrodzoną małopłytkowość

Wrodzona małopłytkowość (IT) to heterogenna grupa zaburzeń charakteryzujących się zmniejszoną liczbą płytek krwi i wynikającą z tego skłonnością do krwawień, które wahają się od łagodnych do zagrażających życiu. Małopłytkowość jest spowodowana mutacjami genetycznymi i dlatego jest obecna przez całe życie i może być przekazywana potomstwu. U niektórych pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą płytek krwi występuje samoistne krwawienie, które stanowi poważny problem kliniczny: w rzeczywistości skaza krwotoczna naraża tych pacjentów na ryzyko ciężkich krwotoków, wpływa na jakość ich życia i często wymaga hospitalizacji i/lub transfuzji. I odwrotnie, inni pacjenci z IT nie mają tendencji do samoistnych krwawień lub mają niewielką skłonność do samoistnych krwawień. Jednak nawet ci pacjenci są narażeni na ryzyko poważnego krwawienia przy okazji operacji lub innych zabiegów inwazyjnych. Dlatego możliwość wystąpienia krwotoków przy zabiegach inwazyjnych stanowi problem kliniczny dla wszystkich pacjentów dotkniętych IT.

Eltrombopag to dostępny w tabletkach lek, który stymuluje wytwarzanie płytek krwi przez szpik kostny. Poprzednie badanie wykazało, że krótki kurs eltrombopagu był skuteczny w zwiększaniu liczby płytek krwi u większości pacjentów z chorobą związaną z MYH9 (MYH9-RD), najczęstszą postacią IT. Eltrombopag podawano przez 3 do 6 tygodni 12 pacjentom z MYH9-RD i liczbą płytek krwi poniżej 50 x10e9/l. Jedenastu pacjentów odpowiedziało na lek, a 8 z nich uzyskało liczbę płytek krwi wyższą niż 100 x10e9/l lub trzykrotność wartości początkowej. Remisję samoistnego krwawienia uzyskano u 8 z 10 pacjentów, a leczenie było dobrze tolerowane we wszystkich przypadkach. Na podstawie tych wyników z powodzeniem zastosowano krótkotrwałe kursy eltrombopagu w celu przygotowania do poważnej operacji dwóch pacjentów z MYH9-RD i liczbą płytek krwi mniejszą niż 20 x10e9/l.

Niniejsze badanie ma dwa główne cele. - Sprawdzenie, czy eltrombopag jest skuteczny w przejściowym zwiększeniu liczby płytek krwi powyżej 100 x 10e9/l i zniesieniu tendencji do krwawień u pacjentów z różnymi postaciami IT.

W tym celu eltrombopag będzie podawany przez 3-6 tygodni pacjentom z różnymi postaciami IT. Eltrombopag będzie podawany w dawce 50 mg/dobę przez 3 tygodnie. Po 3 tygodniach leczenia pacjenci, u których liczba płytek krwi przekroczy 100 x10e9/L i całkowita remisja skłonności do krwawień, przerywają terapię. W pozostałych przypadkach pacjenci będą leczeni eltrombopagiem w większej dawce (75 mg/dobę) przez dodatkowe 3 tygodnie. Ten schemat leczenia nosi nazwę „Fazy 1” badania.

Jeśli badanie osiągnie ten cel, eltrombopag w krótkim okresie może być potencjalnie stosowany w przyszłości w celu przygotowania tych pacjentów do operacji lub innych zabiegów inwazyjnych

- W celu sprawdzenia, czy eltrombopag może być stosowany do trwałego zmniejszenia skłonności do samoistnych krwawień przez długi czas u pacjentów z klinicznie istotnymi samoistnymi krwotokami.

W tym celu pacjenci z klinicznie istotnymi spontanicznymi krwawieniami na początku badania, u których tendencja do krwawień zmniejszyła się podczas fazy 1 badania bez poważnych skutków ubocznych, zostaną przyjęci do „fazy 2” badania.

Podczas fazy 2 pacjenci będą leczeni eltrombopagiem przez 16 tygodni. W celu określenia najmniejszej dawki eltrombopagu, która jest w stanie zmniejszyć lub znieść skłonność do krwawień, pacjenci rozpoczną leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg/dobę przez 4 tygodnie. Następnie co 4 tygodnie pacjenci będą poddawani ponownej ocenie i dawka eltrombopagu zostanie dostosowana w zależności od skłonności do krwawień i liczby płytek krwi. Dawki eltrombopagu, które można stosować w fazie 2, wynoszą od 12,5 do 75 mg/dobę.

Inne cele badania to:

• w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji eltrombopagu u pacjentów z IT.
• w celu określenia dawek eltrombopagu wymaganych do osiągnięcia pierwszorzędowych punktów końcowych fazy 1 i 2.
• zbadanie wpływu leczenia fazy 2 na jakość życia pacjentów związaną ze zdrowiem (HR-QoL);
• w celu zbadania wpływu leczenia na niektóre parametry laboratoryjne związane z produkcją i funkcją płytek krwi.

Wszyscy pacjenci zostaną skierowani na wizytę kontrolną po 30 dniach od zakończenia leczenia.

Pacjenci będą leczeni ambulatoryjnie. Ocena pacjentów w momencie rekrutacji oraz na każdej kolejnej wizycie w trakcie i po leczeniu obejmuje: wywiad lekarski; badanie lekarskie; ocena skłonności do krwawień według skali krwawień WHO; CBC i różnicówka; liczbę płytek krwi metodą mikroskopii z kontrastem fazowym; badanie rozmazu krwi obwodowej; aminotransferaz w osoczu, bilirubina i kreatynina; badanie moczu; ocena okulistyczna (tylko na niektórych wizytach); pomiar poziomu trombopoetyny w surowicy; ocena HR-QoL (tylko na początku badania i podczas fazy 2); ocena agregacji płytek in vitro w odpowiedzi na ADP, kolagen i rystocetynę, gdy liczba płytek przekracza 100 x 10e9/L.