Eltrombopag para Trombocitopenias Herdadas

Trombocitopenias hereditárias (ITs) são um grupo heterogêneo de distúrbios caracterizados por um número reduzido de plaquetas sanguíneas e uma consequente tendência ao sangramento que varia de leve a risco de vida. A trombocitopenia é causada por mutações genéticas e, portanto, está presente ao longo da vida e pode ser transmitida à progênie. Alguns pacientes com contagem de plaquetas gravemente reduzida apresentam sangramento espontâneo, o que representa um grande problema clínico: de fato, a diátese hemorrágica expõe esses indivíduos ao risco de hemorragias graves, afeta sua qualidade de vida e muitas vezes requer hospitalização e/ou transfusões. Por outro lado, outros pacientes com ITs têm tendência de sangramento espontâneo ausente ou leve. No entanto, mesmo esses pacientes correm o risco de sangramento importante por ocasião de cirurgia ou outros procedimentos invasivos. Portanto, o potencial de hemorragias por ocasião de procedimentos invasivos representa um problema clínico para todos os pacientes acometidos por ITs.

Eltrombopag é um medicamento, disponível em comprimidos, que estimula a produção de plaquetas pela medula óssea. Um estudo anterior demonstrou que um curto período de eltrombopag foi eficaz em aumentar a contagem de plaquetas na maioria dos pacientes com doença relacionada ao MYH9 (MYH9-RD), a forma mais frequente de IT. Eltrombopag foi administrado por 3 a 6 semanas a 12 pacientes com MYH9-RD e contagens de plaquetas abaixo de 50 x10e9/L. Onze pacientes responderam à droga e 8 deles obtiveram contagens de plaquetas superiores a 100 x10e9/L ou três vezes o valor basal. A remissão do sangramento espontâneo foi alcançada em 8 de 10 pacientes e o tratamento foi bem tolerado em todos os casos. Com base nesses achados, cursos de eltrombopag de curta duração foram usados ​​com sucesso para preparar para cirurgias de grande porte dois pacientes com MYH9-RD e menos de 20 x10e9 plaquetas/L.

O presente estudo tem dois objetivos principais. - Verificar se o eltrombopag é eficaz em aumentar transitoriamente a contagem de plaquetas acima de 100 x 10e9/L e abolir a tendência ao sangramento em pacientes com diferentes formas de IT.

Para este fim, o eltrombopag será administrado durante 3-6 semanas a doentes com diferentes formas de IT. Eltrombopag será administrado na dose de 50 mg/dia por 3 semanas. Após 3 semanas de tratamento, os pacientes que obtiverem contagem de plaquetas superior a 100 x10e9/L e remissão completa da tendência hemorrágica interromperão a terapia. Nos demais casos, os pacientes serão tratados com eltrombopag em dose maior (75 mg/dia) por mais 3 semanas. Este cronograma de tratamento é chamado de "Fase 1" do estudo.

Se o estudo atingir esse objetivo, o eltrombopag de curto prazo poderá ser potencialmente usado no futuro para preparar esses pacientes para cirurgia ou outros procedimentos invasivos

- Verificar se o eltrombopag pode ser usado para reduzir de forma estável a tendência ao sangramento espontâneo por longos períodos de tempo em pacientes com hemorragias espontâneas clinicamente significativas.

Para este fim, os pacientes com sangramentos espontâneos clinicamente significativos no início do estudo e que tiveram sua tendência de sangramento reduzida durante a Fase 1 do estudo sem efeitos colaterais graves, serão admitidos na "Fase 2" do estudo.

Durante a Fase 2, os pacientes serão tratados com eltrombopag por 16 semanas. Para determinar a menor dose de eltrombopag capaz de reduzir ou abolir a tendência hemorrágica, os pacientes iniciarão o tratamento com eltrombopag 25 mg/dia por 4 semanas. Então, a cada 4 semanas, os pacientes serão reavaliados e a dosagem de eltrombopag será ajustada de acordo com a tendência de sangramento e contagem de plaquetas. As dosagens de eltrombopag que podem ser utilizadas na Fase 2 variam de 12,5 a 75 mg/dia.

Outros objetivos do estudo são:

• avaliar a segurança e a tolerabilidade do Eltrombopag em pacientes acometidos por ITs.
• para identificar as dosagens de Eltrombopag necessárias para alcançar os objetivos primários das Fases 1 e 2.
• estudar os efeitos do tratamento da Fase 2 na qualidade de vida relacionada à saúde (HR-QoL) dos pacientes;
• estudar os efeitos do tratamento em alguns parâmetros laboratoriais relacionados à produção e função plaquetária.

Todos os pacientes serão submetidos a uma consulta de acompanhamento 30 dias após o término do tratamento.

Os pacientes serão tratados como pacientes ambulatoriais. A avaliação dos pacientes na inscrição e em cada visita subseqüente durante e após o tratamento inclui: histórico médico; exame físico; avaliação da tendência de sangramento de acordo com a escala de sangramento da OMS; hemograma completo e diferencial; contagem de plaquetas por microscopia de contraste de fase; exame de esfregaço de sangue periférico; transaminases plasmáticas, bilirrubina e creatinina; análise de urina; avaliação oftalmológica (apenas em algumas visitas); medição do nível sérico de trombopoietina; avaliação da HR-QoL (apenas na linha de base e durante a Fase 2); avaliação da agregação plaquetária in vitro em resposta ao ADP, colágeno e ristocetina sempre que a contagem de plaquetas for superior a 100 x 10e9/L.