Eltrombopag für vererbte Thrombozytopenien

Vererbte Thrombozytopenien (ITs) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine verringerte Anzahl von Blutplättchen und eine daraus resultierende leichte bis lebensbedrohliche Blutungsneigung gekennzeichnet sind. Thrombozytopenie wird durch genetische Mutationen verursacht und ist daher lebenslang vorhanden und kann auf die Nachkommenschaft übertragen werden. Einige Patienten mit stark reduzierter Thrombozytenzahl weisen spontane Blutungen auf, die ein großes klinisches Problem darstellen: Tatsächlich setzt die Blutungsdiathese diese Personen dem Risiko schwerer Blutungen aus, beeinträchtigt ihre Lebensqualität und erfordert häufig einen Krankenhausaufenthalt und/oder Transfusionen. Umgekehrt haben andere Patienten mit ITs keine oder eine leichte spontane Blutungsneigung. Allerdings besteht auch bei diesen Patienten das Risiko größerer Blutungen anlässlich einer Operation oder anderer invasiver Eingriffe. Daher stellt die Möglichkeit von Blutungen anlässlich invasiver Eingriffe ein klinisches Problem für alle IT-betroffenen Patienten dar.

Eltrombopag ist ein in Tablettenform erhältliches Medikament, das die Bildung von Blutplättchen durch das Knochenmark anregt. Eine frühere Studie zeigte, dass eine kurze Behandlung mit Eltrombopag bei den meisten Patienten mit der MYH9-bedingten Krankheit (MYH9-RD), der häufigsten Form der IT, die Thrombozytenzahl wirksam erhöhte. Eltrombopag wurde 12 Patienten mit MYH9-RD und Thrombozytenzahlen unter 50 x 10e9/l über 3 bis 6 Wochen verabreicht. Elf Patienten sprachen auf das Medikament an und 8 von ihnen erreichten eine Thrombozytenzahl von mehr als 100 x 10e9/L oder das Dreifache des Ausgangswertes. Eine Remission spontaner Blutungen wurde bei 8 von 10 Patienten erreicht und die Behandlung wurde in allen Fällen gut vertragen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden kurzfristige Eltrombopag-Zyklen erfolgreich zur Vorbereitung auf größere Operationen bei zwei Patienten mit MYH9-RD und weniger als 20 x10e9 Thrombozyten/l eingesetzt.

Die vorliegende Studie hat zwei Hauptziele. - Um zu überprüfen, ob Eltrombopag wirksam ist, um die Thrombozytenzahl vorübergehend auf über 100 x 10e9/l zu erhöhen und die Blutungsneigung bei Patienten mit verschiedenen Formen von IT zu beseitigen.

Zu diesem Zweck wird Eltrombopag Patienten mit unterschiedlichen IT-Formen für 3-6 Wochen verabreicht. Eltrombopag wird 3 Wochen lang in einer Dosis von 50 mg/Tag verabreicht. Nach 3-wöchiger Behandlung beenden die Patienten, die eine Thrombozytenzahl von mehr als 100 x 10e9/l und eine vollständige Remission der Blutungsneigung erreichen, die Therapie. In den anderen Fällen werden die Patienten 3 weitere Wochen lang mit Eltrombopag in einer höheren Dosis (75 mg/Tag) behandelt. Dieser Behandlungsplan wird als „Phase 1“ der Studie bezeichnet.

Wenn die Studie dieses Ziel erreicht, könnte Eltrombopag in Zukunft potenziell zur Vorbereitung dieser Patienten auf Operationen oder andere invasive Eingriffe eingesetzt werden

- Um zu überprüfen, ob Eltrombopag verwendet werden kann, um die spontane Blutungsneigung bei Patienten mit klinisch signifikanten spontanen Blutungen über lange Zeiträume stabil zu reduzieren.

Zu diesem Zweck werden Patienten mit klinisch signifikanten Spontanblutungen zu Studienbeginn, deren Blutungsneigung während der Phase 1 der Studie ohne schwerwiegende Nebenwirkungen reduziert wurde, in die „Phase 2“ der Studie aufgenommen.

In Phase 2 werden die Patienten 16 Wochen lang mit Eltrombopag behandelt. Um die niedrigste Eltrombopag-Dosis zu bestimmen, die ihre Blutungsneigung verringern oder beseitigen kann, beginnen die Patienten die Behandlung mit Eltrombopag 25 mg/Tag für 4 Wochen. Anschließend werden die Patienten alle 4 Wochen erneut untersucht und die Dosierung von Eltrombopag entsprechend der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl angepasst. Die Dosierungen von Eltrombopag, die in Phase 2 verwendet werden können, reichen von 12,5 bis 75 mg/Tag.

Weitere Ziele der Studie sind:

• zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Eltrombopag bei Patienten mit ITs.
• um die Dosierungen von Eltrombopag zu ermitteln, die zum Erreichen der primären Endpunkte der Phasen 1 und 2 erforderlich sind.
• um die Auswirkungen der Phase-2-Behandlung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QoL) der Patienten zu untersuchen;
• um die Auswirkungen der Behandlung auf einige Laborparameter im Zusammenhang mit der Thrombozytenproduktion und -funktion zu untersuchen.

Alle Patienten werden 30 Tage nach Abschluss der Behandlung einer Nachuntersuchung unterzogen.

Die Patienten werden ambulant behandelt. Die Bewertung der Patienten bei der Aufnahme und bei jedem weiteren Behandlungs- und Nachbehandlungsbesuch umfasst: Anamnese; körperliche Untersuchung; Bewertung der Blutungsneigung nach WHO-Blutungsskala; CBC und Differential; Blutplättchenzählung durch Phasenkontrastmikroskopie; periphere Blutabstrichuntersuchung; Plasmatransaminasen, Bilirubin und Kreatinin; Urin Analyse; Augenuntersuchung (nur bei einigen Besuchen); Messung des Thrombopoietinspiegels im Serum; Bewertung der HR-QoL (nur zu Studienbeginn und während Phase 2); Bewertung der Thrombozytenaggregation in vitro als Reaktion auf ADP, Kollagen und Ristocetin, wenn die Thrombozytenzahl über 100 x 10e9/L liegt.