Элтромбопаг при наследственных тромбоцитопениях

Наследственные тромбоцитопении (ИТ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся снижением количества тромбоцитов в крови и последующей тенденцией к кровотечениям, которые варьируются от легких до угрожающих жизни. Тромбоцитопения вызывается генетическими мутациями и поэтому присутствует на протяжении всей жизни и может передаваться потомству. У некоторых пациентов с сильно сниженным количеством тромбоцитов возникают спонтанные кровотечения, что представляет собой серьезную клиническую проблему: на самом деле геморрагический диатез подвергает этих пациентов риску тяжелых кровотечений, влияет на качество их жизни и часто требует госпитализации и/или переливания крови. И наоборот, другие пациенты с ИТ имеют отсутствующую или умеренную склонность к спонтанным кровотечениям. Однако даже эти пациенты подвержены риску сильного кровотечения в случае операции или других инвазивных процедур. Таким образом, возможность кровотечения в связи с инвазивными процедурами представляет собой клиническую проблему для всех пациентов с ИТ.

Элтромбопаг – это препарат в таблетках, который стимулирует выработку тромбоцитов костным мозгом. Предыдущее исследование показало, что короткий курс элтромбопага был эффективен для увеличения количества тромбоцитов у большинства пациентов с заболеванием, связанным с MYH9 (MYH9-RD), наиболее частой формой ИТ. Элтромбопаг назначался в течение 3–6 недель 12 пациентам с MYH9-RD и числом тромбоцитов ниже 50 x 109/л. Одиннадцать пациентов ответили на препарат, и у 8 из них число тромбоцитов превысило 100 x 109/л, что в три раза превышает исходное значение. Ремиссия спонтанного кровотечения была достигнута у 8 из 10 пациентов, и во всех случаях лечение было хорошо перенесено. Основываясь на этих выводах, краткосрочные курсы элтромбопага были успешно использованы для подготовки к серьезной операции у двух пациентов с MYH9-RD и менее 20 x 109 тромбоцитов/л.

Настоящее исследование преследует две основные цели. - Проверить, эффективен ли элтромбопаг в отношении кратковременного повышения количества тромбоцитов более 100 x 109/л и устранения склонности к кровотечениям у пациентов с различными формами ИТ.

С этой целью больным с различными формами ИТ будет назначаться элтромбопаг в течение 3-6 недель. Элтромбопаг будет вводиться в дозе 50 мг/сут в течение 3 недель. После 3 недель лечения пациенты, у которых число тромбоцитов будет выше 100 x 109/л и у которых будет полная ремиссия склонности к кровотечениям, прекращают терапию. В остальных случаях пациенты будут получать элтромбопаг в более высокой дозе (75 мг/сут) в течение 3 дополнительных недель. Этот график лечения называется «Фазой 1» исследования.

Если исследование позволит достичь этой цели, краткосрочное введение элтромбопага потенциально может быть использовано в будущем для подготовки этих пациентов к хирургическому вмешательству или другим инвазивным процедурам.

- Проверить, можно ли использовать элтромбопаг для стабильного снижения склонности к спонтанным кровотечениям в течение длительного периода времени у пациентов с клинически значимыми спонтанными кровотечениями.

С этой целью пациенты с клинически значимыми спонтанными кровотечениями на исходном уровне и у которых склонность к кровотечениям уменьшилась во время фазы 1 исследования без тяжелых побочных эффектов, будут допущены к «фазе 2» исследования.

Во время фазы 2 пациенты будут получать элтромбопаг в течение 16 недель. Чтобы определить наименьшую дозу элтромбопага, которая способна уменьшить или устранить склонность к кровотечениям, пациенты начинают лечение элтромбопагом в дозе 25 мг/сут в течение 4 недель. Затем каждые 4 недели пациентов будут повторно обследовать, и дозу элтромбопага будут корректировать в соответствии с склонностью к кровотечениям и количеством тромбоцитов. Дозы элтромбопага, которые можно использовать в фазе 2, составляют от 12,5 до 75 мг/сут.

Другими целями исследования являются:

• оценить безопасность и переносимость элтромбопага у пациентов с ИТ.
• определить дозы элтромбопага, необходимые для достижения основных конечных точек Фазы 1 и 2.
• изучить влияние лечения Фазы 2 на качество жизни пациентов, связанное со здоровьем (HR-QoL);
• изучить влияние лечения на некоторые лабораторные параметры, связанные с образованием и функцией тромбоцитов.

Все пациенты будут проходить контрольный визит через 30 дней после завершения лечения.

Пациентов будут лечить амбулаторно. Оценка пациентов при включении и при каждом последующем посещении во время лечения и после лечения включает: историю болезни; медицинский осмотр; оценка склонности к кровотечениям по шкале кровотечений ВОЗ; общий анализ крови и дифференциал; подсчет тромбоцитов с помощью фазово-контрастной микроскопии; исследование мазка периферической крови; трансаминазы плазмы, билирубин и креатинин; анализ мочи; офтальмологическое обследование (только при некоторых посещениях); измерение уровня тромбопоэтина в сыворотке; оценка HR-QoL (только на исходном уровне и во время фазы 2); оценка агрегации тромбоцитов in vitro в ответ на АДФ, коллаген и ристоцетин всякий раз, когда количество тромбоцитов превышает 100 x 109/л.