Eltrombopag för ärftlig trombocytopeni

Ärftliga trombocytopenier (IT) är en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av ett minskat antal blodplättar och en åtföljande blödningstendens som sträcker sig från mild till livshotande. Trombocytopeni orsakas av genetiska mutationer och finns därför under hela livet och kan överföras till avkomman. Vissa patienter med kraftigt reducerat trombocytantal uppvisar spontana blödningar, vilket representerar ett stort kliniskt problem: i själva verket utsätter blödande diates dessa patienter för risken för allvarliga blödningar, påverkar deras livskvalitet och kräver ofta sjukhusvistelse och/eller transfusioner. Omvänt har andra patienter med IT frånvarande eller mild spontan blödningstendens. Men även dessa patienter löper risk för större blödningar i samband med operation eller andra invasiva ingrepp. Därför är risken för blödningar i samband med invasiva procedurer ett kliniskt problem för alla patienter som drabbas av IT.

Eltrombopag är ett läkemedel, tillgängligt i tabletter, som stimulerar produktionen av blodplättar i benmärgen. En tidigare studie visade att en kort kur med eltrombopag var effektiv för att öka antalet trombocyter hos de flesta patienter med den MYH9-relaterade sjukdomen (MYH9-RD), den vanligaste formen av IT. Eltrombopag gavs under 3 till 6 veckor till 12 patienter med MYH9-RD och trombocytantal lägre än 50 x10e9/L. Elva patienter svarade på läkemedlet och 8 av dem fick trombocytantal högre än 100 x10e9/L eller tre gånger baslinjevärdet. Remission av spontan blödning uppnåddes av 8 av 10 patienter och behandlingen tolererades väl i alla fall. Baserat på dessa fynd har korttidskurer med eltrombopag framgångsrikt använts för att förbereda två patienter med MYH9-RD och mindre än 20 x10e9 trombocyter/l för större operation.

Den föreliggande studien har två huvudmål. - För att verifiera om eltrombopag är effektivt för att tillfälligt öka trombocytantalet över 100 x 10e9/L och för att avskaffa blödningstendens hos patienter med olika former av IT.

I detta syfte kommer eltrombopag att ges under 3-6 veckor till patienter med olika former av IT. Eltrombopag kommer att administreras i dosen 50 mg/dag i 3 veckor. Efter 3 veckors behandling kommer de patienter som kommer att få ett trombocytantal högre än 100 x10e9/L och fullständig remission av blödningstendens att avbryta behandlingen. I de andra fallen kommer patienter att behandlas med eltrombopag i en högre dos (75 mg/dag) i ytterligare 3 veckor. Detta behandlingsschema kallas "Fas 1" av studien.

Om studien kommer att uppnå detta mål kan kortsiktigt eltrombopag potentiellt användas i framtiden för att förbereda dessa patienter för operation eller andra invasiva procedurer

- För att verifiera om eltrombopag kan användas för att stabilt minska spontan blödningstendens under långa tidsperioder hos patienter med kliniskt signifikanta spontana blödningar.

För detta ändamål kommer patienter med kliniskt signifikanta spontana blödningar vid baslinjen och som fick sin blödningstendens minskad under fas 1 av studien utan allvarliga biverkningar, att tas in i "Fas 2" av studien.

Under fas 2 kommer patienter att behandlas med eltrombopag i 16 veckor. För att fastställa den lägsta dosen av eltrombopag som kan minska eller avskaffa deras blödningstendens, kommer patienterna att påbörja behandling med eltrombopag 25 mg/dag i 4 veckor. Därefter, var 4:e vecka, kommer patienterna att omvärderas och dosen av eltrombopag kommer att anpassas efter blödningstendens och trombocytantal. Doserna av eltrombopag som kan användas i fas 2 varierar från 12,5 till 75 mg/dag.

Andra syften med studien är:

• för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av Eltrombopag hos patienter som drabbats av IT.
• för att identifiera de doser av Eltrombopag som krävs för att uppnå de primära effektmåtten i fas 1 och 2.
• att studera effekterna av Fas 2-behandling på patienternas hälsorelaterade livskvalitet (HR-QoL);
• att studera effekterna av behandling på några laboratorieparametrar relaterade till trombocytproduktion och funktion.

Alla patienter kommer att genomgå ett uppföljningsbesök 30 dagar efter avslutad behandling.

Patienterna kommer att behandlas som polikliniska patienter. Utvärderingen av patienter vid inskrivning och vid varje efterföljande behandlings- och efterbehandlingsbesök inkluderar: medicinsk historia; fysisk undersökning; utvärdering av blödningstendens enligt WHO:s blödningsskala; CBC och differential; trombocyträkning med faskontrastmikroskopi; undersökning av utstryk av perifert blod; plasmatransaminaser, bilirubin och kreatinin; urinanalys; oftalmisk bedömning (endast vid vissa besök); mätning av serumtrombopoietinnivå; utvärdering av HR-QoL (endast vid baslinjen och under fas 2); utvärdering av trombocytaggregation in vitro som svar på ADP, kollagen och ristocetin när trombocytantalet är över 100 x 10e9/L.