Medikamenteluerende ballonger PTA i infra-popliteale arterier hos pasienter med kritisk lemmeriskemi

Perkutan transluminal angioplastikk (PTA) av infra-popliteale arterier hos pasienter som lider av perifer arteriell okklusiv sykdom (PAOD) gir gode resultater når det gjelder berging av lemmer. Ikke desto mindre er denne behandlingen fortsatt belastet av konsekvent restenose og reintervensjonsrater opp til henholdsvis 68 % og 50 %.

I løpet av det siste tiåret ble medikamenteluerende ballonger (DEB) funnet å være et effektivt verktøy for behandling av aterosklerotisk sykdom i flere arterielle distrikter. DEB er belagt med antimitotisk medikament (vanligvis paklitaksel) for å hemme spredning av endotelceller. Effektiviteten av paklitaksel skyldes stoffets lipofilisitet.

En kort (1 til 3 minutter) ballongoppblåsing på målkarnivå er tilstrekkelig til å levere en terapeutisk dose paklitaksel, som varer in situ deretter i måneder.

Effektiviteten til DEB-er er allerede bevist i koronar så vel som i femoro-popliteal distrikt: DEB-er har forbedret primære åpenhet både i de novo lesjoner og i femoro-popliteal intrastent restenose.

En rolle for DEB-er i behandlingen av infra-popliteale lesjonsdistrikter hos pasienter med kritisk lemmeriskemi (CLI) er også beskrevet, men resultater i det spesifikke anatomiske stedet er fortsatt kontroversielt.

DEBATE-BTK-studien viste at DEB-er reduserer 1-års restenose, mållesjonsrevaskularisering (TLR) og målkarokklusjoner ved behandling av infra-popliteale lesjoner hos diabetespasienter med CLI, sammenlignet med standard PTA. På den annen side viste IN.PACT DEEP Trial en høyere større amputasjonsrate og lavere amputasjonsfri overlevelse for DEB sammenlignet med standard PTA.

Det har blitt antatt at DEB-svikt kan være relatert til forskjellige materialer og medikamentbeleggingsprosesser for eldre DEB, noe som resulterer i en utilstrekkelig dose levert til målkarveggen.

Målet med denne studien er å sammenligne resultatene av DEB PTA versus standard PTA for infra-popliteal distrikt hos pasienter med CLI, fra en prospektiv randomisert studie med enkeltsenter.

Pasienter og metoder

Studiedesign: enkeltsenter, parallelle armer, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point) forsøk.

Studien vil bli forelagt den etiske komiteen til IRCCS NEUROMED og utført i henhold til Helsinki-erklæringen. Alle pasienter vil signere et informert samtykke før inkludering i studien.

Inklusjonskriterier: pasienter med CLI (Rutherford klasse 4, 5, 6), stenose og/eller fullstendig okklusjon av P3 popliteal arteriesegment, stenose og/eller fullstendig okklusjon av minst 1 benkar >40 mm i lengde, forventet levetid > 12 måneder, mulighet for angiogram ved 12 måneders oppfølging.

Eksklusjonskriterier: forventet levetid

Randomisering: Lesjoner vil bli tilfeldig tilordnet DEB PTA eller standard PTA etter vellykket passasje av guidewiren. Randomisering vil bli utført i blokker på 10 med bruk av datagenererte tilfeldige sifre, og oppgavene legges i lukkede konvolutter.

Intraoperative detaljer:

PTA-prosedyrer utføres vanligvis ved en antegrad tilnærming gjennom en 5 Fr-kappe, etter systemisk antikoagulasjon (Heparin Sodium 70 IU/kg). Hos pasienter randomisert til DEB PTA utføres alltid en predilatasjon med standard ballong. Når mer enn 1 DEB er nødvendig, vurderes det alltid en 5 mm overlappingssone mellom ballongene. I alle tilfeller, uansett type ballong, er oppblåsningslengden 3 minutter. Ved avslutningsangiogram, ved strømningsbegrensende disseksjon eller >30 % gjenværende stenose, utføres ytterligere 3 minutter PTA. Koronare stenter brukes som redning.

Teknisk suksess er definert som vellykket rekanalisering av målkar med direkte strømning til foten, med gjenværende stenose

Alle DEB PTAer utføres av Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Denne ballongen leveres av Sterling-plattformen assosiert med et lasteverktøy som har som mål å beskytte ballongoverflaten under innføring i hylsen, for å unngå tap av medikament under intraarteriell navigasjon. Paclitaxel er belagt til ballongoverflaten med sitratester i en særegen form, noe som gir en optimal frigjøring av medikamentdose ved målkarveggen.

Oppfølging: Dupleks ultralydskanning (DUS) er planlagt 1, 3 og 6 måneder etter intervensjon. Ved 1 års oppfølging gjennomgår alle pasienter digital subtraksjon angiografi (DSA). Sistnevnte DSA sammenlignes med intraoperativ bildediagnostikk ved bruk av samme anslag. Behandling av trofiske lesjoner utføres ved ukentlige besøk de første 2 månedene, etterfulgt av besøk annenhver måned i de neste 2 månedene. Besøk planlegges deretter månedlig frem til sårheling. Planlagte mindre amputasjoner hos ikke-infiserte pasienter utføres innen 1 måned fra indeksprosedyren.

Primære utfall: 12-måneders binær restenoserate, definert som lumentap >50 % ved DSA.

Sekundære utfall: klinisk drevet mållesjonsrevaskulariseringsfrekvens (CD-TLR), hyppighet av større amputasjoner, sårhelingshastighet, 12-måneders målkarokklusjonsrate ved DSA.

Ervervede angiogrammer og DUS-skanninger vil bli gjennomgått av 2 blindede etterforskere som ikke vil delta aktivt i rekruttering og ikke har kjennskap til randomiseringsgruppe.

Studiekraft: Forutsatt en binær restenoserate etter konvensjonell PTA på 75 % og en reduksjon på minst 50 % etter DEB 4, bør minimum 41 lesjoner for gruppen vurderes til å ha en statistisk styrke på 90 % og et signifikansnivå alfa= 0,05 (tosidig).

Forutsatt en okklusjonsrate av mållesjon etter konvensjonell PTA på 55 % og en reduksjon på minst 60 % etter DEB 4, bør minimum 44 lesjoner for gruppen vurderes til å ha en statistisk styrke på 90 % og et signifikansnivå alfa=0,05 (tosidig).

Antall lesjoner kan økes til 50 for randomiseringsgruppen for å maksimere kraften til studien.

Forutsatt en rate av kvalifiserte lesjoner per pasient på 1,3, bør minimum 78 pasienter delta i studien.

Statistisk analyse. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt±standardavvik eller medianer med interkvartile områder og som prosent for kategoriske variabler. Variabler med positiv skjevhet vil bli analysert etter en logaritmisk transformasjon.

For å sammenligne egenskapene til to randomiseringsgrupper, vil Students t-test brukes for kontinuerlige variabler og X2-test for kategoriske variabler (Exact Fishers test vil bli brukt for celle med frekvens

Overensstemmelsesdata mellom økodoppler og angiografi vil bli testet med Bland-Altman-metoden.

Prinsippet "intensjon å behandle" vil bli tatt i bruk for analysen av de primære endepunktene: evalueringen av effekt tar hensyn til den innledende randomiseringen uavhengig av etterlevelsen av behandlingen av pasienten.

Frekvensen av primære utfall mellom de to randomiseringsgruppene vil bli sammenlignet med Kaplan-Meier-metoden, etterfulgt av langtidstest, f.eks. ved multivariat logistisk analyse, justert for mulig forvirring.

Dataanalysen vil bli generert ved hjelp av SAS/STAT-programvare, versjon 9.1.3 av SAS System for Windows©2009. SAS Institute Inc. og SAS er registrerte varemerker for SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Tidslinje:

Tatt i betraktning en rekrutteringskapasitet til vårt senter på 60 kvalifiserte pasienter per år, vil rekrutteringsfasen vare i 15 måneder med en total varighet av studien på 36 måneder.

Måned 0-3: protokollutarbeidelse, godkjenning av etisk komité, pasientidentifikasjon. Måned 4-19: innrullering av pasienter. Måned 12: ad interim analyse av resultater. Påkrevd på grunn av den høye suksessgraden til DEB rapportert av andre studier.

Måned 16-31: oppfølging. Måned 32-36: Dataanalyse og publisering av resultater