Lægemiddeleluerende balloner PTA i infra-popliteale arterier hos patienter med kritisk ekstrem iskæmi

Perkutan transluminal angioplastik (PTA) af infra-popliteale arterier hos patienter, der lider af perifer arteriel okklusiv sygdom (PAOD) giver gode resultater med hensyn til redning af lemmer. Ikke desto mindre er denne behandling stadig belastet af konsekvent restenose og reinterventionsrater op til henholdsvis 68 % og 50 %.

I løbet af det sidste årti har lægemiddeleluerende balloner (DEB) vist sig at være et effektivt værktøj til behandling af aterosklerotisk sygdom i flere arterielle distrikter. DEB'er er belagt med antimitotisk lægemiddel (normalt paclitaxel) for at hæmme endotelcelleproliferation. Paclitaxels effektivitet skyldes lægemidlets lipofilicitet.

En kort (1 til 3 minutter) ballonoppumpning ved målbeholderniveauet er tilstrækkelig til at levere en terapeutisk dosis paclitaxel, som varer in situ derefter i måneder.

Effektiviteten af ​​DEB'er er allerede blevet bevist i koronar såvel som i femoro-popliteal distrikt: DEB'er har forbedret primære åbenhedsrater både i de novo læsioner og i femoro-popliteal intrastent restenose.

En rolle for DEB'er i behandlingen af ​​infra-popliteale læsionsdistrikt hos patienter med kritisk lemmeriskæmi (CLI) er også blevet beskrevet, men resultaterne i, at det specifikke anatomiske sted stadig er kontroversielt.

DEBATE-BTK-forsøget viste, at DEB'er reducerer 1-års restenose, revaskularisering af mållæsioner (TLR) og målkarokklusionsrater i behandlingen af ​​infra-popliteale læsioner hos diabetespatienter med CLI sammenlignet med standard PTA. På den anden side viste IN.PACT DEEP Trial en højere større amputationsrate og lavere amputationsfri overlevelse for DEB sammenlignet med standard PTA.

Det er blevet antaget, at DEB-fejl kan være relateret til forskellige materialer og lægemiddelbelægningsprocesser for ældre DEB'er, hvilket resulterer i en utilstrækkelig dosis leveret til målkarvæggen.

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne resultaterne af DEB PTA versus standard PTA fra infra-popliteal distrikt hos patienter med CLI, fra et enkeltcenter prospektivt randomiseret forsøg.

Patienter og metoder

Studiedesign: enkelt-center, parallelle arme, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point) forsøg.

Undersøgelsen vil blive forelagt den etiske komité for IRCCS NEUROMED og udføres i henhold til Helsinki-erklæringen. Alle patienter vil underskrive et informeret samtykke før optagelse i undersøgelsen.

Inklusionskriterier: patienter med CLI (Rutherford klasse 4, 5, 6), stenose og/eller fuldstændig okklusion af P3 popliteal arteriesegment, stenose og/eller fuldstændig okklusion af mindst 1 benkar >40 mm i længden, forventet levetid > 12 måneder, mulighed for angiogram ved 12 måneders opfølgning.

Eksklusionskriterier: forventet levetid

Randomisering: Læsioner vil blive tilfældigt tildelt til DEB PTA eller standard PTA efter vellykket passage af guidewiren. Randomisering vil blive udført i blokke af 10 med brug af computergenererede tilfældige cifre, og opgaverne vil blive lagt i lukkede kuverter.

Intraoperative detaljer:

PTA-procedurer udføres sædvanligvis ved en antegrad tilgang gennem en 5 Fr skede efter systemisk antikoagulering (Heparin Sodium 70 IU/kg). Hos patienter randomiseret til DEB PTA udføres altid en prædilatation med standardballon. Når der er behov for mere end 1 DEB, overvejes altid en 5 mm overlappende zone mellem balloner. I alle tilfælde, uanset ballontype, er oppustningslængden 3 minutter. Ved afslutningsangiogram, i tilfælde af flowbegrænsende dissektion eller >30 % reststenose, udføres yderligere 3 minutters PTA. Koronare stenter bruges som redningsaktion.

Teknisk succes er defineret som vellykket rekanalisering af målkar med direkte flow til foden med resterende stenose

Alle DEB PTA'er udføres af Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Denne ballon leveres af Sterling-platformen, der er forbundet med et ladeværktøj, der har til formål at beskytte ballonoverfladen under indføring i hylsteret for at undgå tab af medicin under intraarteriel navigation. Paclitaxel er coatet til ballonoverfladen med citratester i en ejendommelig form, hvilket muliggør en optimal frigivelse af lægemiddeldosis ved målkarvæggen.

Opfølgning: Duplex ultralydsscanninger (DUS) er planlagt til 1, 3 og 6 måneder fra intervention. Ved 1 års opfølgning gennemgår alle patienter digital subtraktionsangiografi (DSA). Sidstnævnte DSA sammenlignes med intraoperativ billeddiagnostik ved brug af de samme fremskrivninger. Behandling af trofiske læsioner udføres ved ugentlige besøg i de første 2 måneder, efterfulgt af to-månedlige besøg i de næste 2 måneder. Besøg planlægges derefter månedligt indtil sårheling. Planlagte mindre amputationer hos ikke-inficerede patienter udføres inden for 1 måned fra indeksproceduren.

Primære resultater: 12-måneders binær restenoserate, defineret som lumentab >50 % ved DSA.

Sekundære resultater: klinisk drevet mållæsionsrevaskulariseringshastighed (CD-TLR), hyppighed af større amputationer, sårhelingshastighed, 12-måneders målkarokklusionsrate ved DSA.

Erhvervede angiogrammer og DUS-scanninger vil blive gennemgået af 2 blindede efterforskere, som ikke vil deltage aktivt i rekruttering og ikke har kendskab til randomiseringsgruppe.

Undersøgelsesstyrke: Forudsat en binær restenoserate efter konventionel PTA på 75 % og en reduktion på mindst 50 % efter DEB 4, bør minimum 41 læsioner for gruppen vurderes til at have en statistisk styrke på 90 % og et signifikansniveau alfa= 0,05 (tosidet).

Forudsat en okklusionsrate af mållæsion efter konventionel PTA på 55 % og en reduktion på mindst 60 % efter DEB 4, bør minimum 44 læsioner for gruppen vurderes til at have en statistisk styrke på 90 % og et signifikansniveau alfa=0,05 (tosidet).

Antallet af læsioner kunne øges op til 50 for randomiseringsgruppen for at maksimere undersøgelsens kraft.

Forudsat en rate af kvalificerede læsioner pr. patient på 1,3, bør minimum 78 patienter tilmeldes undersøgelsen.

Statistisk analyse. Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middel ± standardafvigelse eller medianer med interkvartile intervaller og som procent for kategoriske variable. Variabler med positiv skævhed vil blive analyseret efter en logaritmisk transformation.

For at sammenligne karakteristika for to randomiseringsgrupper vil Students t-test blive brugt til kontinuerte variable og X2-test for kategoriske variable (Exact Fishers test vil blive brugt til celle med frekvens

Overensstemmelsesdata mellem økodoppler og angiografi vil blive testet ved Bland-Altman-metoden.

"Intention to treat"-princippet vil blive vedtaget til analysen af ​​de primære endepunkter: evalueringen af ​​effektiviteten tager højde for den indledende randomisering uafhængigt af overensstemmelsen med behandlingen af ​​forsøgspersonen.

Satsen for primære resultater mellem de to randomiseringsgrupper vil blive sammenlignet med Kaplan-Meier-metoden, efterfulgt af langtidstest, f.eks. ved multivariat logistisk analyse, justeret for mulig forvirring.

Dataanalysen vil blive genereret ved hjælp af SAS/STAT-software, version 9.1.3 af SAS System for Windows©2009. SAS Institute Inc. og SAS er registrerede varemærker tilhørende SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Tidslinje:

Under hensyntagen til vores centers rekrutteringskapacitet på 60 kvalificerede patienter om året, vil rekrutteringsfasen vare 15 måneder i en samlet varighed af undersøgelsen på 36 måneder.

Måned 0-3: udarbejdelse af protokol, godkendelse af etisk udvalg, patientidentifikation. Måned 4-19: indskrivning af patienter. Måned 12: ad interim analyse af resultater. Påkrævet på grund af den høje succesrate for DEB rapporteret af andre undersøgelser.

Måned 16-31: opfølgning. Måned 32-36: Dataanalyse og offentliggørelse af resultater