Lékové balónky PTA v infrapopliteálních tepnách u pacientů s kritickou ischemií končetiny

Perkutánní transluminální angioplastika (PTA) infrapopliteálních arterií u pacientů trpících periferní arteriální okluzivní chorobou (PAOD) poskytuje dobré výsledky, pokud jde o záchranu končetiny. Přesto je tato léčba stále zatížena stálou restenózou a mírou reintervencí až 68 %, resp. 50 %.

Během poslední dekády bylo zjištěno, že lékové balónky (DEB) jsou účinným nástrojem pro léčbu aterosklerotického onemocnění v několika arteriálních oblastech. DEB jsou potaženy antimitotickým léčivem (obvykle paclitaxelem), aby se inhibovala proliferace endoteliálních buněk. Účinnost paklitaxelu je způsobena lipofilitou léčiva.

Krátké (1 až 3 minuty) nafouknutí balónku na úrovni cílové cévy je dostatečné k dodání terapeutické dávky paclitaxelu, která poté trvá in situ měsíce.

Účinnost DEB již byla prokázána v koronární i femoro-popliteální oblasti: DEB zlepšily míru primární průchodnosti jak u de novo lézí, tak u femoro-popliteální intrastentní restenózy.

Byla také popsána role DEBs při léčbě oblasti infrapopliteálních lézí u pacientů s kritickou končetinovou ischemií (CLI), avšak výsledky v tomto konkrétním anatomickém místě jsou stále kontroverzní.

Studie DEBATE-BTK ukázala, že DEB snižují 1letou restenózu, revaskularizaci cílových lézí (TLR) a okluze cílových cév při léčbě infrapopliteálních lézí u diabetických pacientů s CLI ve srovnání se standardní PTA. Na druhé straně studie IN.PACT DEEP ukázala vyšší četnost velkých amputací a nižší přežití bez amputace u DEB ve srovnání se standardní PTA.

Byla vyslovena hypotéza, že selhání DEB by mohlo souviset s různými materiály a procesem potahování léčivem pro starší DEB, což má za následek nedostatečnou dávku dodávanou do stěny cílové cévy.

Cílem této studie je porovnat výsledky DEB PTA se standardní PTA infrapopliteální oblasti u pacientů s CLI z jednocentrické prospektivní randomizované studie.

Pacienti a metody

Design studie: studie s jedním středem, paralelními rameny, PROBE (prospektivní randomizovaná otevřená slepá slepá koncová stanice).

Studie bude předložena Etické komisi IRCCS NEUROMED a provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Všichni pacienti před zařazením do studie podepíší informovaný souhlas.

Kritéria pro zařazení: pacienti s CLI (Rutherford třídy 4, 5, 6), stenózou a/nebo kompletním uzávěrem segmentu popliteální tepny P3, stenózou a/nebo kompletním uzávěrem alespoň 1 cévy nohy > 40 mm délky, předpokládaná délka života > 12 měsíců, možnost provedení angiogramu po 12 měsících sledování.

Kritéria vyloučení: délka života

Randomizace: Léze budou náhodně přiřazeny k DEB PTA nebo standardní PTA po úspěšném průchodu vodícího drátu. Randomizace bude provedena v blocích po 10 s použitím počítačem generovaných náhodných číslic a zadání budou umístěna do zapečetěných obálek.

Podrobnosti během operace:

Výkony PTA se obvykle provádějí antegrádním přístupem přes 5 Fr sheath po systémové antikoagulaci (Heparin Sodium 70 IU/kg). U pacientů randomizovaných k DEB PTA se vždy provádí predilatace standardním balónkem. Pokud je potřeba více než 1 DEB, vždy se uvažuje s 5 mm překrývající se oblastí mezi balónky. Ve všech případech, bez ohledu na typ balónku, je délka nafouknutí 3 minuty. Po dokončení angiogramu, v případě disekce omezující průtok nebo >30% reziduální stenózy, se provádí další 3 minuty PTA. Jako pomoc se používají koronární stenty.

Technický úspěch je definován jako úspěšná rekanalizace cílové cévy s přímým průtokem do nohy, s reziduální stenózou

Všechny DEB PTA provádí Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Tento balónek je poskytován platformou Sterling spojenou s nakládacím nástrojem zaměřeným na ochranu povrchu balónku během vkládání do pouzdra, aby se zabránilo ztrátě léčiva během intraarteriální navigace. Paklitaxel je potažen na povrch balónku citrátovým esterem ve zvláštní formě, což umožňuje zajištění optimálního uvolňování dávky léčiva na stěně cílové cévy.

Sledování: Duplexní ultrazvukové skenování (DUS) je naplánováno na 1, 3 a 6 měsíců od zákroku. Po 1 roce sledování všichni pacienti podstoupí digitální subtrakční angiografii (DSA). Posledně jmenovaný DSA je porovnáván s intraoperačním diagnostickým zobrazením pomocí stejných projekcí. Péče o trofické léze se provádí týdenními návštěvami po dobu prvních 2 měsíců, po nichž následují návštěvy jednou za dva měsíce po dobu dalších 2 měsíců. Návštěvy jsou pak naplánovány měsíčně až do zhojení vředu. Plánované drobné amputace u neinfikovaných pacientů se provádějí do 1 měsíce od indexové procedury.

Primární výsledky: 12měsíční frekvence binární restenózy, definovaná jako ztráta lumen > 50 % při DSA.

Sekundární výsledky: míra klinicky řízené revaskularizace cílové léze (CD-TLR), míra velkých amputací, míra hojení ran, míra okluze cílové cévy po 12 měsících při DSA.

Získané angiogramy a skeny DUS budou přezkoumány 2 zaslepenými vyšetřovateli, kteří se nebudou aktivně účastnit náboru a nebudou mít žádné znalosti o randomizační skupině.

Síla studie: Za předpokladu, že míra binární restenózy po konvenční PTA je 75 % a snížení alespoň o 50 % po DEB 4, mělo by být vyhodnoceno minimálně 41 lézí pro skupinu, aby byla statistická síla 90 % a hladina významnosti alfa= 0,05 (oboustranný).

Za předpokladu, že míra okluze cílové léze po konvenční PTA je 55 % a redukce alespoň 60 % po DEB 4, mělo by být vyhodnoceno minimálně 44 lézí pro skupinu, aby měla statistickou sílu 90 % a hladinu významnosti alfa=0,05 (oboustranný).

Počet lézí mohl být zvýšen až na 50 pro randomizovanou skupinu, aby se maximalizovala síla studie.

Za předpokladu míry vhodných lézí na pacienta 1,3 by mělo být do studie zařazeno minimálně 78 pacientů.

Statistická analýza. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy a jako procento pro kategorické proměnné. Proměnné s kladnou šikmostí budou analyzovány po logaritmické transformaci.

Pro srovnání charakteristik dvou randomizačních skupin bude použit Studentův t test pro spojité proměnné a X2 test pro kategorické proměnné (Exact Fisherův test bude použit pro buňku s frekvencí

Údaje o shodě mezi ekodopplerem a angiografií budou testovány Bland-Altmanovou metodou.

Pro analýzu primárních koncových bodů bude přijat princip "intention to treat": hodnocení účinnosti bere v úvahu počáteční randomizaci nezávisle na dodržování léčby subjektu.

Míra primárních výsledků mezi dvěma randomizačními skupinami bude porovnána Kaplan-Meierovou metodou, následovanou dlouhodobým testem, např. multivariační logistickou analýzou, upravenou o možné zkreslení.

Analýza dat bude generována pomocí softwaru SAS/STAT verze 9.1.3 systému SAS pro Windows©2009. SAS Institute Inc. a SAS jsou registrované ochranné známky společnosti SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Časová osa:

S přihlédnutím k náborové kapacitě našeho centra na 60 vhodných pacientech ročně bude náborová fáze trvat 15 měsíců při celkové délce studie 36 měsíců.

Měsíc 0-3: příprava protokolu, schválení etickou komisí, identifikace pacienta Měsíc 4-19: zařazení pacientů 12. měsíc: ad provizorní analýza výsledků. Vyžadováno kvůli vysoké míře úspěšnosti DEB uváděné jinými studiemi.

16.–31. měsíc: sledování. Měsíc 32-36: Analýza dat a zveřejnění výsledků