ATP con balones liberadores de fármacos en arterias infrapoplíteas de pacientes con isquemia crítica de extremidades

La angioplastia transluminal percutánea (PTA) de las arterias infrapoplíteas en pacientes con enfermedad arterial oclusiva periférica (EPAO) proporciona buenos resultados en cuanto a la recuperación de la extremidad. Sin embargo, este tratamiento todavía se ve afectado por tasas constantes de reestenosis y reintervención de hasta el 68 % y el 50 %, respectivamente.

Durante la última década, se descubrió que los balones liberadores de fármacos (DEB) son una herramienta eficaz para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica en varios distritos arteriales. Los DEB están recubiertos por un fármaco antimitótico (generalmente paclitaxel) para inhibir la proliferación de células endoteliales. La eficacia del paclitaxel se debe a la lipofilia del fármaco.

Un breve inflado del globo (de 1 a 3 minutos) al nivel del vaso objetivo es suficiente para administrar una dosis terapéutica de paclitaxel, que dura in situ a partir de entonces durante meses.

La eficacia de los DEB ya ha sido probada en el distrito coronario y femoro-poplíteo: los DEB han mejorado las tasas de permeabilidad primaria tanto en lesiones de novo como en reestenosis intrastent femoro-poplítea.

También se ha descrito un papel para los DEB en el tratamiento de las lesiones infrapoplíteas del distrito en pacientes con isquemia crítica de las extremidades (CLI), sin embargo, los resultados en ese sitio anatómico específico aún son controvertidos.

El ensayo DEBATE-BTK demostró que los DEB reducen la reestenosis al año, la revascularización de las lesiones diana (TLR) y las tasas de oclusión de los vasos diana en el tratamiento de lesiones infrapoplíteas en pacientes diabéticos con ICE, en comparación con la ATP estándar. Por otro lado, el ensayo IN.PACT DEEP mostró una mayor tasa de amputación mayor y una menor supervivencia libre de amputación para DEB en comparación con PTA estándar.

Se ha planteado la hipótesis de que la falla de los DEB podría estar relacionada con diferentes materiales y procesos de recubrimiento de fármacos para los DEB más antiguos, lo que da como resultado una dosis insuficiente administrada a la pared del vaso objetivo.

El objetivo de este estudio es comparar los resultados de la ATP con DEB versus la ATP estándar del distrito infrapoplíteo en pacientes con CLI, a partir de un ensayo aleatorizado prospectivo de un solo centro.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio: ensayo PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point) de un solo centro, de brazos paralelos.

El estudio se presentará al Comité Ético de IRCCS NEUROMED y se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes firmarán un consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.

Criterios de inclusión: pacientes con CLI (clases de Rutherford 4, 5, 6), estenosis y/u oclusión completa del segmento de la arteria poplítea P3, estenosis y/u oclusión completa de al menos un vaso de la pierna > 40 mm de longitud, esperanza de vida > 12 meses, posibilidad de realizar angiograma a los 12 meses de seguimiento.

Criterios de exclusión: esperanza de vida

Aleatorización: las lesiones se asignarán aleatoriamente a DEB PTA o PTA estándar después de pasar con éxito la guía. La aleatorización se realizará en bloques de 10 con el uso de dígitos aleatorios generados por computadora, y las asignaciones se colocarán en sobres cerrados.

Detalles intraoperatorios:

Los procedimientos de ATP se realizan habitualmente por vía anterógrada a través de un introductor de 5 Fr, previa anticoagulación sistémica (Heparina Sódica 70 UI/kg). En los pacientes aleatorizados a DEB ATP siempre se realiza una predilatación con balón estándar. Cuando se necesita más de 1 DEB, siempre se considera una zona de superposición de 5 mm entre balones. En todos los casos, independientemente del tipo de balón, el tiempo de inflado es de 3 minutos. Al finalizar el angiograma, en caso de disección que limite el flujo o estenosis residual >30 %, se realiza una ATP de 3 minutos más. Los stents coronarios se utilizan como rescate.

El éxito técnico se define como la recanalización exitosa del vaso diana con flujo directo al pie, con estenosis residual

Todos los PTA de DEB son realizados por Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, EE. UU.). Este balón es proporcionado por la plataforma Sterling asociada a una herramienta de carga destinada a proteger la superficie del balón durante la inserción dentro de la vaina, con el fin de evitar la pérdida de fármaco durante la navegación intraarterial. El paclitaxel recubre la superficie del balón con citrato éster en una forma peculiar, lo que permite proporcionar una liberación óptima de la dosis del fármaco en la pared del vaso objetivo.

Seguimiento: Se programan ecografías dúplex (DUS) al mes, 3 y 6 meses desde la intervención. Al año de seguimiento, todos los pacientes se sometieron a angiografía por sustracción digital (DSA). Este último DSA se compara con imágenes diagnósticas intraoperatorias utilizando las mismas proyecciones. La atención de las lesiones tróficas se realiza mediante visitas semanales durante los primeros 2 meses, seguidas de visitas bimestrales durante los 2 meses siguientes. Luego, las visitas se programan mensualmente hasta la curación de la úlcera. Las amputaciones menores planificadas en pacientes no infectados se realizan en el plazo de 1 mes desde el procedimiento índice.

Resultados primarios: tasa de reestenosis binaria a los 12 meses, definida como pérdida de luz > 50 % en DSA.

Resultados secundarios: tasa de revascularización de la lesión diana (CD-TLR) impulsada clínicamente, tasa de amputaciones importantes, tasa de cicatrización de heridas, tasa de oclusión del vaso diana a los 12 meses en DSA.

Los angiogramas adquiridos y las exploraciones DUS serán revisados ​​por 2 investigadores ciegos que no participarán activamente en el reclutamiento y no tendrán conocimiento del grupo de aleatorización.

Potencia del estudio: Suponiendo una tasa de reestenosis binaria tras ATP convencional del 75 % y una reducción de al menos el 50 % tras DEB 4, se debería evaluar un mínimo de 41 lesiones por grupo para tener una potencia estadística del 90 % y un nivel de significancia alfa= 0.05 (bilateral).

Suponiendo una tasa de oclusión de la lesión diana después de ATP convencional del 55 % y una reducción de al menos el 60 % después de DEB 4, se debe evaluar un mínimo de 44 lesiones por grupo para tener un poder estadístico del 90 % y un nivel de significación alfa = 0,05 (bilateral).

El número de lesiones podría aumentarse hasta 50 por grupo de aleatorización para maximizar la potencia del estudio.

Suponiendo una tasa de lesiones elegibles por paciente de 1,3, se debe inscribir en el estudio un mínimo de 78 pacientes.

Análisis estadístico. Las variables continuas se expresarán como media±desviación estándar o medianas con rangos intercuartílicos y como porcentaje para las variables categóricas. Las variables con asimetría positiva se analizarán después de una transformación logarítmica.

Para comparar las características de dos grupos de aleatorización, se utilizará la prueba t de Student para variables continuas y la prueba X2 para variables categóricas (se utilizará la prueba exacta de Fisher para celdas con frecuencia).

Los datos de concordancia entre el ecodoppler y la angiografía se probarán mediante el método de Bland-Altman.

Se adoptará el principio de "intención de tratar" para el análisis de los criterios de valoración primarios: la evaluación de la eficacia tiene en cuenta la aleatorización inicial independientemente del cumplimiento del tratamiento del sujeto.

La tasa de resultados primarios entre los dos grupos de aleatorización se comparará mediante el método de Kaplan-Meier, seguido de una prueba de rango largo, y mediante un análisis logístico multivariado, ajustado por posibles factores de confusión.

El análisis de datos se generará utilizando el software SAS/STAT, Versión 9.1.3 del Sistema SAS para Windows©2009. SAS Institute Inc. y SAS son marcas registradas de SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.

Cronología:

Teniendo en cuenta una capacidad de reclutamiento de nuestro centro de 60 pacientes elegibles por año, la fase de reclutamiento tendrá una duración de 15 meses para una duración total del estudio de 36 meses.

Mes 0-3: preparación del protocolo, aprobación del comité ético, identificación de pacientes Mes 4-19: inscripción de pacientes Mes 12: análisis interino de resultados. Requerido debido a la alta tasa de éxito de DEB reportada por otros estudios.

Mes 16-31: seguimiento. Mes 32-36: Análisis de datos y publicación de resultados