Drug Eluting Balloons PTA in Infrapoplitealarterien bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie

Die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) infrapoplitealer Arterien bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) liefert gute Ergebnisse in Bezug auf die Rettung von Extremitäten. Dennoch ist diese Behandlung immer noch durch konstante Restenose- und Reinterventionsraten von bis zu 68 % bzw. 50 % belastet.

Während des letzten Jahrzehnts haben sich medikamentenfreisetzende Ballons (DEB) als wirksames Instrument zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen in mehreren arteriellen Bezirken herausgestellt. DEBs sind mit antimitotischen Arzneimitteln (normalerweise Paclitaxel) beschichtet, um die Proliferation von Endothelzellen zu hemmen. Die Wirksamkeit von Paclitaxel beruht auf der Lipophilie des Arzneimittels.

Eine kurze (1 bis 3 Minuten) Balloninflation auf Höhe des Zielgefäßes reicht aus, um eine therapeutische Paclitaxel-Dosis abzugeben, die danach monatelang in situ anhält.

Die Wirksamkeit von DEBs wurde bereits sowohl im koronaren als auch im femoro-poplitealen Bereich nachgewiesen: DEBs haben die primäre Offenheitsrate sowohl bei De-novo-Läsionen als auch bei femoro-poplitealer Intrastent-Restenose verbessert.

Eine Rolle für DEBs bei der Behandlung von infrapoplitealen Läsionen bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie (CLI) wurde ebenfalls beschrieben, jedoch sind die Ergebnisse dieser spezifischen anatomischen Stelle noch umstritten.

Die DEBATE-BTK-Studie zeigte, dass DEBs die 1-Jahres-Restenose, die Revaskularisation von Zielläsionen (TLR) und die Raten von Zielgefäßverschlüssen bei der Behandlung von infrapoplitealen Läsionen bei Diabetikern mit CLI im Vergleich zu Standard-PTA reduzieren. Andererseits zeigte die IN.PACT DEEP-Studie eine höhere Major-Amputationsrate und ein geringeres amputationsfreies Überleben für DEB im Vergleich zu Standard-PTA.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Versagen von DEBs mit unterschiedlichen Materialien und Medikamentenbeschichtungsverfahren für ältere DEBs zusammenhängen könnte, was zu einer unzureichenden Dosis führt, die an die Zielgefäßwand abgegeben wird.

Ziel dieser Studie ist es, die Ergebnisse der DEB-PTA mit der Standard-PTA des infrapoplitealen Bezirks bei Patienten mit CLI aus einer prospektiven randomisierten Einzelzentrumsstudie zu vergleichen.

Patienten und Methoden

Studiendesign: Single-Center, Parallelarme, PROBE-Studie (Prospective Randomized Open Blinded End-Point).

Die Studie wird der Ethikkommission des IRCCS NEUROMED vorgelegt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten werden vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben.

Einschlusskriterien: Patienten mit CLI (Rutherford-Klassen 4, 5, 6), Stenose und/oder vollständiger Verschluss des Segments der A. poplitea P3, Stenose und/oder vollständiger Verschluss von mindestens 1 Beingefäß > 40 mm Länge, Lebenserwartung > 12 Monate, Möglichkeit zur Durchführung eines Angiogramms nach 12 Monaten.

Ausschlusskriterien: Lebenserwartung

Randomisierung: Die Läsionen werden nach erfolgreicher Passage des Führungsdrahts zufällig DEB-PTA oder Standard-PTA zugeordnet. Die Randomisierung erfolgt in 10er-Blöcken unter Verwendung von computergenerierten Zufallszahlen, und die Aufgaben werden in versiegelten Umschlägen gesteckt.

Intraoperative Details:

PTA-Eingriffe werden normalerweise durch einen antegraden Zugang durch eine 5-Fr-Schleuse nach systemischer Antikoagulation (Heparin-Natrium 70 IE/kg) durchgeführt. Bei Patienten, die zu DEB PTA randomisiert wurden, wird immer eine Prädilatation mit einem Standardballon durchgeführt. Wenn mehr als 1 DEB benötigt wird, wird immer eine Überlappungszone von 5 mm zwischen den Ballons berücksichtigt. Unabhängig vom Ballontyp beträgt die Aufblasdauer in allen Fällen 3 Minuten. Nach Abschluss des Angiogramms wird bei flusslimitierender Dissektion oder > 30 % Reststenose eine weitere 3-minütige PTA durchgeführt. Koronarstents werden als Bailout verwendet.

Technischer Erfolg ist definiert als die erfolgreiche Rekanalisation des Zielgefäßes mit direktem Fluss zum Fuß, mit Reststenose

Alle DEB PTAs werden von Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA) durchgeführt. Dieser Ballon wird von einer Sterling-Plattform bereitgestellt, die mit einem Ladewerkzeug verbunden ist, das darauf abzielt, die Ballonoberfläche während des Einführens in die Schleuse zu schützen, um einen Arzneimittelverlust während der intraarteriellen Navigation zu vermeiden. Paclitaxel wird mit Citratester in einer besonderen Form auf die Ballonoberfläche aufgetragen, wodurch eine optimale Freisetzung der Arzneimitteldosis an der Zielgefäßwand ermöglicht wird.

Nachsorge: Duplex-Ultraschallscans (DUS) sind 1, 3 und 6 Monate nach dem Eingriff geplant. Nach 1 Jahr Follow-up werden alle Patienten einer digitalen Subtraktionsangiographie (DSA) unterzogen. Die letztere DSA wird mit der intraoperativen diagnostischen Bildgebung unter Verwendung derselben Projektionen verglichen. Die Behandlung trophischer Läsionen erfolgt in den ersten 2 Monaten durch wöchentliche Besuche, gefolgt von zweimonatlichen Besuchen für die nächsten 2 Monate. Besuche werden dann monatlich bis zur Heilung des Geschwürs geplant. Geplante geringfügige Amputationen bei nicht infizierten Patienten werden innerhalb von 1 Monat nach dem Indexverfahren durchgeführt.

Primäre Ergebnisse: 12-Monats-Rate der binären Restenose, definiert als Lumenverlust > 50 % bei DSA.

Sekundäre Ergebnisse: Rate der klinisch bedingten Revaskularisation der Zielläsion (CD-TLR), Rate der Major-Amputationen, Wundheilungsrate, 12-Monats-Zielgefäßverschlussrate bei DSA.

Erworbene Angiogramme und DUS-Scans werden von 2 verblindeten Prüfern überprüft, die nicht aktiv an der Rekrutierung teilnehmen und keine Kenntnis von der Randomisierungsgruppe haben.

Studienstärke: Unter der Annahme einer binären Restenoserate nach konventioneller PTA von 75 % und einer Reduktion von mindestens 50 % nach DEB 4 sollten mindestens 41 Läsionen pro Gruppe ausgewertet werden, um eine statistische Stärke von 90 % und ein Signifikanzniveau alpha= zu haben 0,05 (zweiseitig).

Unter der Annahme einer Okklusionsrate der Zielläsion nach konventioneller PTA von 55 % und einer Reduktion von mindestens 60 % nach DEB 4 sollten mindestens 44 Läsionen pro Gruppe ausgewertet werden, um eine statistische Aussagekraft von 90 % und ein Signifikanzniveau von alpha = 0,05 zu haben (zweiseitig).

Die Anzahl der Läsionen konnte für die Randomisierungsgruppe auf bis zu 50 erhöht werden, um die Aussagekraft der Studie zu maximieren.

Unter der Annahme einer Rate geeigneter Läsionen pro Patient von 1,3 sollten mindestens 78 Patienten in die Studie aufgenommen werden.

Statistische Analyse. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung oder Mediane mit Interquartilsbereichen und als Prozentsatz für kategoriale Variablen ausgedrückt. Variablen mit positiver Schiefe werden nach einer logarithmischen Transformation analysiert.

Um die Merkmale zweier Randomisierungsgruppen zu vergleichen, wird der Student-t-Test für kontinuierliche Variablen und der X2-Test für kategoriale Variablen verwendet (der exakte Fisher-Test wird für Zellen mit Häufigkeit verwendet

Konkordanzdaten zwischen Ökodoppler und Angiographie werden mit der Bland-Altman-Methode getestet.

Für die Analyse der primären Endpunkte wird das „Intention-to-treat“-Prinzip angewendet: Die Bewertung der Wirksamkeit berücksichtigt die anfängliche Randomisierung unabhängig von der Compliance der Behandlung des Patienten.

Die Rate der primären Endpunkte zwischen den beiden Randomisierungsgruppen wird mit der Kaplan-Meier-Methode verglichen, gefolgt von einem Long-Rank-Test, z. B. einer multivariaten logistischen Analyse, adjustiert für mögliches Confounding.

Die Datenanalyse wird mit der SAS/STAT-Software, Version 9.1.3 des SAS-Systems für Windows©2009, generiert. SAS Institute Inc. und SAS sind eingetragene Warenzeichen von SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Zeitleiste:

Unter Berücksichtigung einer Rekrutierungskapazität unseres Zentrums von 60 geeigneten Patienten pro Jahr wird die Rekrutierungsphase 15 Monate für eine Gesamtdauer der Studie von 36 Monaten dauern.

Monat 0–3: Vorbereitung des Protokolls, Genehmigung der Ethikkommission, Patientenidentifikation Monat 4–19: Aufnahme der Patienten Monat 12: Zwischenanalyse der Ergebnisse. Erforderlich aufgrund der hohen Erfolgsrate von DEB, die von anderen Studien berichtet wurde.

Monat 16-31: Nachsorge. Monat 32-36: Datenanalyse und Veröffentlichung der Ergebnisse