Geneesmiddelafgevende ballonnen PTA in infra-popliteale slagaders bij patiënten met kritieke ischemie van ledematen

Percutane transluminale angioplastiek (PTA) van infra-popliteale slagaders bij patiënten die lijden aan perifere arteriële occlusieve ziekte (PAOD) levert goede resultaten op wat betreft het redden van ledematen. Desalniettemin wordt deze behandeling nog steeds belast door consistente restenose- en herinterventiepercentages tot respectievelijk 68% en 50%.

Gedurende de afgelopen tien jaar is gebleken dat drug-eluting balloons (DEB) een effectief hulpmiddel zijn voor de behandeling van atherosclerotische aandoeningen in verschillende arteriële districten. DEB's zijn gecoat met antimitotica (meestal paclitaxel) om de proliferatie van endotheelcellen te remmen. De werkzaamheid van paclitaxel is te danken aan de lipofiliciteit van het geneesmiddel.

Een korte (1 tot 3 minuten) balloninflatie ter hoogte van het doelbloedvat is voldoende om een ​​therapeutische dosis paclitaxel af te geven, die daarna maandenlang in situ blijft.

De effectiviteit van DEB's is al bewezen in zowel het coronaire als het femoro-popliteale district: DEB's hebben de primaire doorgankelijkheid verbeterd, zowel bij de novo laesies als bij femoro-popliteale intrastent restenose.

Er is ook een rol beschreven voor DEB's bij de behandeling van infra-popliteale laesies bij patiënten met kritieke ischemie van de ledematen (CLI), maar de resultaten op die specifieke anatomische plaats zijn nog steeds controversieel.

Het DEBATE-BTK-onderzoek toonde aan dat DEB's 1-jaars restenose, revascularisatie van doellaesies (TLR) en occlusiepercentages van doelvaten verminderen bij de behandeling van infra-popliteale laesies bij diabetespatiënten met CLI, in vergelijking met standaard PTA. Aan de andere kant toonde de IN.PACT DEEP Trial een hoger aantal grote amputaties en een lagere amputatievrije overleving voor DEB in vergelijking met standaard PTA.

De hypothese is dat het falen van DEB's gerelateerd zou kunnen zijn aan verschillende materialen en het coatingproces voor geneesmiddelen voor oudere DEB's, wat resulteert in een onvoldoende dosis die wordt afgegeven aan de beoogde vaatwand.

Het doel van deze studie is om de resultaten te vergelijken van DEB PTA versus standaard PTA van het infra-popliteale district bij patiënten met CLI, uit een single-center prospectieve gerandomiseerde studie.

Patienten en methodes

Onderzoeksopzet: single-center, parallel-arms, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point) trial.

De studie zal worden voorgelegd aan de Ethische Commissie van IRCCS NEUROMED en uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Alle patiënten zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze in het onderzoek worden opgenomen.

Inclusiecriteria: patiënten met CLI (Rutherford klasse 4, 5, 6), stenose en/of volledige occlusie van segment popliteale arterie P3, stenose en/of volledige occlusie van ten minste 1 beenvat >40 mm lang, levensverwachting > 12 maanden, mogelijkheid om angiogram uit te voeren na 12 maanden follow-up.

Uitsluitingscriteria: levensverwachting

Randomisatie: Laesies worden willekeurig toegewezen aan DEB PTA of standaard PTA na succesvolle passage van de voerdraad. Randomisatie wordt uitgevoerd in blokken van 10 met behulp van door de computer gegenereerde willekeurige cijfers, en de opdrachten worden in verzegelde enveloppen gedaan.

Intraoperatieve gegevens:

PTA-procedures worden meestal uitgevoerd door middel van een antegrade benadering door een 5 Fr-schacht, na systemische antistolling (heparinenatrium 70 IE/kg). Bij patiënten gerandomiseerd naar DEB PTA wordt altijd een predilatatie met standaardballon uitgevoerd. Wanneer er meer dan 1 DEB nodig is, wordt altijd rekening gehouden met een overlappingszone van 5 mm tussen de ballonnen. In alle gevallen, ongeacht het type ballon, is de opblaasduur 3 minuten. Na voltooiing van het angiogram, in het geval van stroombeperkende dissectie of >30% reststenose, wordt nog eens 3 minuten PTA uitgevoerd. Coronaire stents worden gebruikt als bailout.

Technisch succes wordt gedefinieerd als de succesvolle rekanalisatie van het doelvat met directe doorstroming naar de voet, met resterende stenose

Alle DEB PTA's worden uitgevoerd door Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, VS). Deze ballon wordt geleverd door het Sterling-platform en is gekoppeld aan een laadhulpmiddel dat bedoeld is om het ballonoppervlak te beschermen tijdens het inbrengen in de huls, om geneesmiddelverlies tijdens intra-arteriële navigatie te voorkomen. Paclitaxel is op het ballonoppervlak gecoat door citraatester in een eigenaardige vorm, waardoor een optimale afgifte van de geneesmiddeldosis aan de doelvatwand mogelijk is.

Follow-up: Duplex Ultrasound Scans (DUS) zijn gepland op 1, 3 en 6 maanden na interventie. Na 1 jaar follow-up ondergaan alle patiënten digitale subtractie-angiografie (DSA). De laatste DSA wordt vergeleken met intraoperatieve diagnostische beeldvorming met dezelfde projecties. De zorg voor trofische laesies wordt uitgevoerd door middel van wekelijkse bezoeken gedurende de eerste 2 maanden, gevolgd door tweemaandelijkse bezoeken gedurende de volgende 2 maanden. Bezoeken worden dan maandelijks gepland totdat de zweer geneest. Geplande kleine amputaties bij niet-geïnfecteerde patiënten worden binnen 1 maand na de indexprocedure uitgevoerd.

Primaire uitkomsten: 12 maanden binaire restenosesnelheid, gedefinieerd als lumenverlies >50% bij DSA.

Secundaire uitkomsten: klinisch gestuurde revascularisatie van doellaesie (CD-TLR), percentage grote amputaties, snelheid van wondgenezing, 12 maanden doelbloedvatocclusiepercentage bij DSA.

Verworven angiogrammen en DUS-scans zullen worden beoordeeld door 2 geblindeerde onderzoekers die niet actief deelnemen aan de werving en geen kennis hebben van de randomisatiegroep.

Studiekracht: Uitgaande van een percentage binaire restenose na conventionele PTA van 75% en een reductie van ten minste 50% na DEB 4, moeten minimaal 41 laesies per groep worden geëvalueerd om een ​​statistisch onderscheidingsvermogen van 90% en een significantieniveau alpha= te hebben 0,05 (tweezijdig).

Uitgaande van een occlusiepercentage van doellaesie na conventionele PTA van 55% en een reductie van ten minste 60% na DEB 4, moeten minimaal 44 laesies per groep worden geëvalueerd om een ​​statistisch onderscheidingsvermogen van 90% en een significantieniveau alfa=0,05 te hebben. (tweezijdig).

Het aantal laesies kan worden verhoogd tot 50 voor de randomisatiegroep om de kracht van het onderzoek te maximaliseren.

Uitgaande van een aantal in aanmerking komende laesies per patiënt van 1,3, moeten minimaal 78 patiënten in het onderzoek worden opgenomen.

Statistische analyse. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviatie of medianen met interkwartielbereiken en als percentage voor categorische variabelen. Variabelen met positieve scheefheid worden geanalyseerd na een logaritmische transformatie.

Om de kenmerken van twee randomisatiegroepen te vergelijken, wordt Student's t-test gebruikt voor continue variabelen en X2-test voor categorische variabelen (Exact Fisher's test wordt gebruikt voor cel met frequentie

Concordantiegegevens tussen ecodoppler en angiografie zullen worden getest met de Bland-Altman-methode.

Voor de analyse van de primaire eindpunten zal het "intention to treat"-principe worden toegepast: de evaluatie van de werkzaamheid houdt rekening met de initiële randomisatie onafhankelijk van de therapietrouw van de proefpersoon.

Het aantal primaire uitkomsten tussen de twee randomisatiegroepen zal worden vergeleken door middel van de Kaplan-Meier-methode, gevolgd door een long-rank test, e door multivariate logistische analyse, gecorrigeerd voor mogelijke confounding.

De gegevensanalyse wordt gegenereerd met behulp van SAS/STAT-software, versie 9.1.3 van het SAS-systeem voor Windows©2009. SAS Institute Inc. en SAS zijn gedeponeerde handelsmerken van SAS Institute Inc., Cary, NC, VS.

Tijdlijn:

Rekening houdend met een rekruteringscapaciteit van ons centrum van 60 in aanmerking komende patiënten per jaar, zal de rekruteringsfase 15 maanden duren voor een totale duur van de studie van 36 maanden.

Maand 0-3: protocolvoorbereiding, goedkeuring ethische commissie, patiëntidentificatie Maand 4-19: inschrijving van patiënten Maand 12: tussentijdse analyse van resultaten. Vereist vanwege het hoge slagingspercentage van DEB gerapporteerd door andere studies.

Maand 16-31: follow-up. Maand 32-36: Data-analyse en publicatie van resultaten