Balões Eluidores de Medicamentos PTA em Artérias Infra-poplíteas em Pacientes com Isquemia Crítica de Membros

A angioplastia transluminal percutânea (APT) das artérias infrapoplíteas em pacientes portadores de doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) apresenta bons resultados em termos de salvamento do membro. No entanto, esse tratamento ainda é sobrecarregado por taxas consistentes de reestenose e reintervenção de até 68% e 50%, respectivamente.

Durante a última década, os balões farmacológicos (DEB) demonstraram ser uma ferramenta eficaz para o tratamento da doença aterosclerótica em vários distritos arteriais. Os DEBs são revestidos por drogas antimitóticas (geralmente paclitaxel) para inibir a proliferação das células endoteliais. A eficácia do paclitaxel deve-se à lipofilicidade do fármaco.

Uma insuflação curta (1 a 3 minutos) do balão no nível do vaso alvo é suficiente para administrar uma dose terapêutica de paclitaxel, durando in situ por meses.

A eficácia dos DEBs já foi comprovada em áreas coronárias e femoro-poplíteas: os DEBs melhoraram as taxas de patência primária tanto em lesões de novo quanto em reestenose intrastent femoro-poplítea.

Um papel para DEBs no tratamento de lesões infra-poplíteas em pacientes com isquemia crítica de membro (CLI) também foi descrito, porém os resultados nesse local anatômico específico ainda são controversos.

O DEBATE-BTK Trial mostrou que os DEBs reduzem as taxas de reestenose em 1 ano, revascularização das lesões-alvo (TLR) e oclusões dos vasos-alvo no tratamento de lesões infra-poplíteas em pacientes diabéticos com CLI, em comparação com PTA padrão. Por outro lado, o IN.PACT DEEP Trial mostrou uma maior taxa de amputação maior e menor sobrevida livre de amputação para DEB em comparação com PTA padrão.

Foi levantada a hipótese de que a falha dos DEBs poderia estar relacionada a diferentes materiais e processo de revestimento de drogas para DEBs mais antigos, resultando em uma dose insuficiente entregue à parede do vaso alvo.

O objetivo deste estudo é comparar os resultados de DEB PTA versus PTA padrão do distrito infra-poplíteo em pacientes com CLI, de um estudo prospectivo randomizado de centro único.

Pacientes e métodos

Desenho do estudo: estudo de centro único, braços paralelos, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point).

O estudo será submetido ao Comitê de Ética do IRCCS NEUROMED e realizado de acordo com a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes assinarão um consentimento informado antes da inclusão no estudo.

Critérios de inclusão: pacientes com CLI (Rutherford classes 4, 5, 6), estenose e/ou oclusão completa do segmento da artéria poplítea P3, estenose e/ou oclusão completa de pelo menos 1 vaso da perna >40 mm de comprimento, expectativa de vida > 12 meses, possibilidade de realização de angiografia aos 12 meses de seguimento.

Critérios de exclusão: expectativa de vida

Randomização: As lesões serão atribuídas aleatoriamente a DEB PTA ou PTA padrão após a passagem bem-sucedida do fio-guia. A randomização será realizada em blocos de 10 com o uso de dígitos aleatórios gerados por computador, e as atribuições serão colocadas em envelopes lacrados.

Detalhes do intraoperatório:

Os procedimentos de PTA são geralmente realizados por via anterógrada através de bainha 5 Fr, após anticoagulação sistêmica (Heparina Sódica 70 UI/kg). Em pacientes randomizados para DEB PTA, uma pré-dilatação com balão padrão é sempre realizada. Quando é necessário mais de 1 DEB, considera-se sempre uma zona de sobreposição de 5 mm entre os balões. Em todos os casos, independentemente do tipo de balão, a duração da insuflação é de 3 minutos. Ao término do angiograma, em caso de dissecção limitadora de fluxo ou >30% de estenose residual, um PTA adicional de 3 minutos é realizado. Os stents coronários são usados ​​como resgate.

O sucesso técnico é definido como a recanalização bem-sucedida do vaso alvo com fluxo direto para o pé, com estenose residual

Todos os PTAs DEB são realizados pela Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, EUA). Este balão é fornecido pela plataforma Sterling associada a uma ferramenta de carregamento destinada a proteger a superfície do balão durante a inserção no interior da bainha, a fim de evitar a perda do fármaco durante a navegação intra-arterial. O paclitaxel é revestido na superfície do balão por éster citrato em uma forma peculiar, permitindo a liberação de uma dose ideal do medicamento na parede do vaso alvo.

Acompanhamento: Duplex Ultrasound Scans (DUS) são agendados em 1, 3 e 6 meses a partir da intervenção. No seguimento de 1 ano, todos os pacientes são submetidos à angiografia por subtração digital (DSA). O último DSA é comparado com imagens diagnósticas intraoperatórias usando as mesmas projeções. O cuidado das lesões tróficas é realizado por visitas semanais nos primeiros 2 meses, seguidas de visitas bimestrais nos 2 meses seguintes. As visitas são agendadas mensalmente até a cicatrização da úlcera. Amputações menores planejadas em pacientes não infectados são realizadas dentro de 1 mês a partir do procedimento inicial.

Desfechos primários: taxa de reestenose binária em 12 meses, definida como perda de lúmen > 50% na DSA.

Desfechos secundários: taxa de revascularização da lesão alvo clinicamente orientada (CD-TLR), taxa de amputações maiores, taxa de cicatrização de feridas, taxa de oclusão do vaso alvo em 12 meses na DSA.

Os angiogramas adquiridos e as varreduras de DUS serão revisados ​​por 2 investigadores cegos que não participarão ativamente do recrutamento e não terão conhecimento do grupo de randomização.

Poder do estudo: Assumindo uma taxa de reestenose binária após PTA convencional de 75% e uma redução de pelo menos 50% após DEB 4, um mínimo de 41 lesões por grupo deve ser avaliado para ter um poder estatístico de 90% e um nível de significância alfa= 0,05 (dois lados).

Assumindo uma taxa de oclusão da lesão-alvo após PTA convencional de 55% e uma redução de pelo menos 60% após DEB 4, um mínimo de 44 lesões por grupo deve ser avaliado para ter um poder estatístico de 90% e um nível de significância alfa = 0,05 (dois lados).

O número de lesões pode ser aumentado até 50 para o grupo de randomização para maximizar o poder do estudo.

Assumindo uma taxa de lesões elegíveis por paciente de 1,3, um mínimo de 78 pacientes devem ser incluídos no estudo.

Análise estatística. Variáveis ​​contínuas serão expressas como média±desvio padrão ou medianas com intervalos interquartis e como porcentagem para variáveis ​​categóricas. As variáveis ​​com assimetria positiva serão analisadas após uma transformação logarítmica.

Para comparar as características de dois grupos de randomização, o teste t de Student será usado para variáveis ​​contínuas e o teste X2 para variáveis ​​categóricas (o teste exato de Fisher será usado para célula com frequência

Os dados de concordância entre ecodoppler e angiografia serão testados pelo método de Bland-Altman.

O princípio da "intenção de tratar" será adotado para a análise dos endpoints primários: a avaliação da eficácia leva em consideração a randomização inicial independentemente da adesão ao tratamento do sujeito.

A taxa de desfechos primários entre os dois grupos de randomização será comparada pelo método de Kaplan-Meier, seguido do teste de long-rank, e pela análise logística multivariada, ajustada para possíveis fatores de confusão.

A análise dos dados será gerada no software SAS/STAT, Versão 9.1.3 do SAS System for Windows©2009. SAS Institute Inc. e SAS são marcas registradas do SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA.

Linha do tempo:

Tendo em conta a capacidade de recrutamento do nosso centro em 60 pacientes elegíveis por ano, a fase de recrutamento terá a duração de 15 meses para uma duração total do estudo de 36 meses.

Mês 0-3: preparação do protocolo, aprovação do comitê de ética, identificação do paciente Mês 4-19: inscrição de pacientes Mês 12: análise interina dos resultados. Necessário devido à alta taxa de sucesso do DEB relatada por outros estudos.

Mês 16-31: acompanhamento. Mês 32-36: Análise de dados e publicação de resultados