Balony uwalniające lek PTA w tętnicach podkolanowych u pacjentów z krytycznym niedokrwieniem kończyny

Przezskórna angioplastyka śródnaczyniowa (PTA) tętnic podkolanowych u pacjentów z chorobą zarostową tętnic obwodowych (PAOD) daje dobre wyniki w zakresie ratowania kończyny. Niemniej jednak leczenie to jest nadal obciążone stałymi wskaźnikami restenozy i ponownej interwencji, odpowiednio do 68% i 50%.

W ciągu ostatniej dekady balony uwalniające lek (DEB) okazały się skutecznym narzędziem w leczeniu choroby miażdżycowej w kilku obszarach tętniczych. DEB są powlekane lekiem antymitotycznym (zwykle paklitakselem) w celu zahamowania proliferacji komórek śródbłonka. Skuteczność paklitakselu wynika z lipofilowości leku.

Krótkie (1 do 3 minut) napełnienie balonu na poziomie docelowego naczynia wystarcza do podania terapeutycznej dawki paklitakselu, która utrzymuje się in situ przez wiele miesięcy.

Skuteczność DEB została już udowodniona w tętnicach wieńcowych i udowo-podkolanowych: DEB poprawiły wskaźniki drożności pierwotnej zarówno w zmianach de novo, jak i restenozie udowo-podkolanowej wewnątrzstentowej.

Opisano również rolę DEB w leczeniu zmian podkolanowych u pacjentów z krytycznym niedokrwieniem kończyny (CLI), jednak wyniki w tej konkretnej lokalizacji anatomicznej są nadal kontrowersyjne.

Badanie DEBATE-BTK wykazało, że DEB zmniejszają 1-roczną restenozę, rewaskularyzację docelowych zmian chorobowych (TLR) i docelowe wskaźniki niedrożności naczyń w leczeniu zmian podkolanowych u pacjentów z cukrzycą z CLI, w porównaniu ze standardową PTA. Z drugiej strony badanie IN.PACT DEEP wykazało wyższy odsetek amputacji dużych i krótsze przeżycie wolne od amputacji w przypadku DEB w porównaniu ze standardową PTA.

Postawiono hipotezę, że awaria DEB może być związana z różnymi materiałami i procesem powlekania lekiem dla starszych DEB, co skutkuje niedostateczną dawką dostarczoną do ściany naczynia docelowego.

Celem pracy jest porównanie wyników DEB PTA i standardowej PTA w obszarze podkolanowym u pacjentów z CLI w jednoośrodkowym prospektywnym badaniu z randomizacją.

Pacjenci i metody

Projekt badania: jednoośrodkowe badanie z równoległymi ramionami, badanie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point).

Badanie zostanie przedłożone Komisji Etycznej IRCCS NEUROMED i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci podpiszą świadomą zgodę przed włączeniem do badania.

Kryteria włączenia: pacjenci z CLI (klasa 4, 5, 6 według Rutherforda), zwężeniem i/lub całkowitym zamknięciem odcinka tętnicy podkolanowej P3, zwężeniem i/lub całkowitym zamknięciem co najmniej 1 naczynia kończyny dolnej >40 mm długości, oczekiwana długość życia > 12 miesięcy, możliwość wykonania angiografii po 12 miesiącach obserwacji.

Kryteria wykluczenia: oczekiwana długość życia

Randomizacja: zmiany zostaną losowo przydzielone do DEB PTA lub standardowej PTA po pomyślnym przejściu prowadnika. Randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach po 10 przy użyciu wygenerowanych komputerowo losowych cyfr, a zadania zostaną umieszczone w zapieczętowanych kopertach.

Szczegóły śródoperacyjne:

Procedury PTA są zwykle wykonywane z dostępu przedniego przez koszulkę 5 Fr, po ogólnoustrojowej antykoagulacji (heparyna sodowa 70 j.m./kg). U pacjentów zrandomizowanych do DEB PTA zawsze wykonuje się predylatację balonem standardowym. Gdy potrzeba więcej niż 1 DEB, zawsze bierze się pod uwagę strefę zachodzenia na siebie balonów o szerokości 5 mm. We wszystkich przypadkach, niezależnie od typu balonu, czas napełniania wynosi 3 minuty. Po zakończeniu angiografii, w przypadku rozwarstwienia ograniczającego przepływ lub >30% zwężenia resztkowego, wykonuje się kolejne 3 minuty PTA. Stenty wieńcowe są używane jako ratunek.

Sukces techniczny definiuje się jako udaną rekanalizację naczynia docelowego z bezpośrednim przepływem do stopy, z resztkowym zwężeniem

Wszystkie DEB PTA są wykonywane przez Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Balon ten jest dostarczany przez platformę Sterling połączoną z narzędziem ładującym, którego celem jest ochrona powierzchni balonu podczas wprowadzania do osłony, aby uniknąć utraty leku podczas nawigacji wewnątrztętniczej. Paklitaksel jest powlekany na powierzchni balonu estrem cytrynianowym w szczególnej postaci, co pozwala na zapewnienie optymalnego uwalniania dawki leku na docelowej ścianie naczynia.

Kontynuacja: Duplex Ultrasound Scans (DUS) są zaplanowane na 1, 3 i 6 miesięcy od interwencji. Po rocznej obserwacji wszyscy pacjenci przechodzą cyfrową angiografię subtrakcyjną (DSA). Ten ostatni DSA porównuje się ze śródoperacyjną diagnostyką obrazową przy użyciu tych samych projekcji. Pielęgnacja zmian troficznych odbywa się poprzez cotygodniowe wizyty przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co dwa miesiące przez kolejne 2 miesiące. Wizyty są następnie planowane co miesiąc, aż do wygojenia wrzodu. Planowe niewielkie amputacje u pacjentów niezakażonych wykonuje się w ciągu 1 miesiąca od zabiegu indeksacji.

Główne wyniki: 12-miesięczny wskaźnik binarnej restenozy, definiowany jako utrata światła >50% w DSA.

Wyniki drugorzędowe: wskaźnik rewaskularyzacji docelowej zmiany chorobowej (CD-TLR) sterowany klinicznie, odsetek dużych amputacji, wskaźnik gojenia ran, 12-miesięczny docelowy wskaźnik niedrożności naczyń w DSA.

Uzyskane angiogramy i skany DUS będą przeglądane przez 2 zaślepionych badaczy, którzy nie będą aktywnie uczestniczyć w rekrutacji i nie będą mieli wiedzy na temat grupy randomizacyjnej.

Moc badania: Zakładając binarny wskaźnik restenozy po konwencjonalnej PTA wynoszący 75% i redukcję o co najmniej 50% po DEB 4, należy ocenić co najmniej 41 zmian w grupie, aby uzyskać moc statystyczną 90% i poziom istotności alfa= 0,05 (dwustronny).

Zakładając współczynnik okluzji docelowej zmiany po konwencjonalnej PTA na poziomie 55% i redukcję co najmniej 60% po DEB 4, należy ocenić co najmniej 44 zmiany dla grupy, aby miały moc statystyczną 90% i poziom istotności alfa=0,05 (dwustronny).

Liczbę zmian chorobowych można zwiększyć do 50 dla grupy randomizowanej, aby zmaksymalizować moc badania.

Zakładając, że odsetek kwalifikujących się zmian chorobowych na pacjenta wynosi 1,3, do badania należy włączyć co najmniej 78 pacjentów.

Analiza statystyczna. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnie ± odchylenie standardowe lub mediany z przedziałami międzykwartylowymi oraz jako procent dla zmiennych kategorycznych. Zmienne o dodatniej skośności będą analizowane po przekształceniu logarytmicznym.

Do porównania charakterystyk dwóch grup randomizacyjnych zostanie zastosowany test t-Studenta dla zmiennych ciągłych i test X2 dla zmiennych kategorycznych (dokładny test Fishera zostanie zastosowany dla komórki o częstości

Dane dotyczące zgodności między ekodopplerem a angiografią zostaną zbadane metodą Blanda-Altmana.

Do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych przyjęta zostanie zasada „zdecydowania o leczeniu”: ocena skuteczności uwzględnia wstępną randomizację niezależnie od przestrzegania przez pacjenta leczenia.

Częstość głównych wyników między dwiema grupami randomizowanymi zostanie porównana metodą Kaplana-Meiera, a następnie testem długiego rzędu, np. wielowymiarową analizą logistyczną, skorygowaną o możliwe zakłócenia.

Analiza danych zostanie wygenerowana przy użyciu oprogramowania SAS/STAT, wersja 9.1.3 systemu SAS dla Windows©2009. SAS Institute Inc. i SAS są zastrzeżonymi znakami towarowymi SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Oś czasu:

Biorąc pod uwagę zdolność naszego ośrodka do rekrutacji 60 kwalifikujących się pacjentów rocznie, faza rekrutacji potrwa 15 miesięcy, co daje całkowity czas trwania badania wynoszący 36 miesięcy.

Miesiąc 0-3: przygotowanie protokołu, zgoda komisji etycznej, identyfikacja pacjenta Miesiąc 4-19: rekrutacja pacjentów Miesiąc 12: analiza śródokresowa wyników. Wymagane ze względu na wysoki wskaźnik sukcesu DEB zgłoszony w innych badaniach.

Miesiąc 16-31: obserwacja. Miesiąc 32-36: Analiza danych i publikacja wyników