Palloni a rilascio di farmaco PTA nelle arterie infrapoplitee in pazienti con ischemia critica degli arti

L'angioplastica percutanea transluminale (PTA) delle arterie infra-poplitee in pazienti affetti da arteriopatia occlusiva periferica (PAOD) fornisce buoni risultati in termini di salvataggio dell'arto. Tuttavia, questo trattamento è ancora gravato da consistenti tassi di restenosi e reintervento rispettivamente fino al 68% e al 50%.

Nell'ultimo decennio, i palloncini a rilascio di farmaco (DEB) si sono rivelati uno strumento efficace per il trattamento della malattia aterosclerotica in diversi distretti arteriosi. I DEB sono rivestiti da farmaci antimitotici (solitamente paclitaxel) per inibire la proliferazione delle cellule endoteliali. L'efficacia del paclitaxel è dovuta alla lipofilia del farmaco.

Un breve gonfiaggio del palloncino (da 1 a 3 minuti) a livello del vaso bersaglio è sufficiente per erogare una dose terapeutica di paclitaxel, che permane in situ successivamente per mesi.

L'efficacia dei DEB è già stata dimostrata sia nel distretto coronarico che in quello femoro-popliteo: i DEB hanno migliorato i tassi di pervietà primaria sia nelle lesioni de novo che nelle restenosi intrastent femoro-poplitee.

È stato anche descritto un ruolo dei DEB nel trattamento delle lesioni distrettuali infra-poplitee in pazienti con ischemia critica degli arti (CLI), tuttavia i risultati in quella specifica sede anatomica sono ancora controversi.

Lo studio DEBATE-BTK ha dimostrato che i DEB riducono la restenosi a 1 anno, la rivascolarizzazione delle lesioni target (TLR) e i tassi di occlusione dei vasi target nel trattamento delle lesioni infrapoplitee nei pazienti diabetici con CLI, rispetto alla PTA standard. D'altra parte, lo studio IN.PACT DEEP ha mostrato un tasso di amputazione maggiore più elevato e una sopravvivenza libera da amputazione inferiore per DEB rispetto alla PTA standard.

È stato ipotizzato che il fallimento dei DEB potrebbe essere correlato a diversi materiali e al processo di rivestimento del farmaco per i DEB più vecchi, con conseguente dose insufficiente erogata alla parete del vaso bersaglio.

Scopo di questo studio è confrontare i risultati della DEB PTA rispetto alla PTA standard del distretto infra-popliteo in pazienti con CLI, da uno studio prospettico randomizzato monocentrico.

Pazienti e metodi

Disegno dello studio: trial a centro singolo, a bracci paralleli, PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point).

Lo studio sarà sottoposto al Comitato Etico dell'IRCCS NEUROMED ed eseguito secondo la Dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti firmeranno un consenso informato prima dell'inclusione nello studio.

Criteri di inclusione: pazienti con CLI (classi Rutherford 4, 5, 6), stenosi e/o occlusione completa del segmento dell'arteria poplitea P3, stenosi e/o occlusione completa di almeno 1 vaso della gamba >40 mm di lunghezza, aspettativa di vita > 12 mesi, possibilità di eseguire angiogramma a 12 mesi di follow-up.

Criteri di esclusione: aspettativa di vita

Randomizzazione: le lesioni verranno assegnate in modo casuale a DEB PTA o PTA standard dopo il passaggio riuscito del filo guida. La randomizzazione verrà eseguita in blocchi di 10 con l'uso di cifre casuali generate al computer e gli incarichi verranno inseriti in buste sigillate.

Dettagli intraoperatori:

Le procedure PTA sono generalmente eseguite con approccio anterogrado attraverso una guaina da 5 Fr, dopo anticoagulazione sistemica (eparina sodica 70 UI/kg). Nei pazienti randomizzati a DEB PTA viene sempre eseguita una predilatazione con palloncino standard. Quando è necessario più di 1 DEB, viene sempre considerata una zona di sovrapposizione di 5 mm tra i palloncini. In tutti i casi, indipendentemente dal tipo di palloncino, la durata del gonfiaggio è di 3 minuti. Al termine dell'angiogramma, in caso di dissezione con limitazione di flusso o >30% di stenosi residua, viene eseguita una PTA di ulteriori 3 minuti. Gli stent coronarici sono usati come salvataggio.

Il successo tecnico è definito come la riuscita ricanalizzazione del vaso bersaglio con flusso diretto al piede, con stenosi residua

Tutti i DEB PTA sono eseguiti da Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Tale palloncino è provvisto di piattaforma Sterling associata ad uno strumento di caricamento atto a proteggere la superficie del palloncino durante l'inserimento all'interno della guaina, al fine di evitare perdite di farmaco durante la navigazione intra-arteriosa. Il paclitaxel è rivestito sulla superficie del palloncino da estere citrato in una forma particolare, che consente di fornire un rilascio ottimale della dose di farmaco sulla parete del vaso bersaglio.

Follow-up: le ecografie duplex (DUS) sono programmate a 1, 3 e 6 mesi dall'intervento. Al follow-up di 1 anno, tutti i pazienti vengono sottoposti ad angiografia a sottrazione digitale (DSA). Quest'ultimo DSA viene confrontato con la diagnostica per immagini intraoperatoria utilizzando le stesse proiezioni. La cura delle lesioni trofiche viene eseguita con visite settimanali per i primi 2 mesi, seguite da visite bimestrali per i successivi 2 mesi. Le visite vengono quindi programmate mensilmente fino alla guarigione dell'ulcera. Le amputazioni minori pianificate in pazienti non infetti vengono eseguite entro 1 mese dalla procedura indice.

Esiti primari: tasso di restenosi binaria a 12 mesi, definito come perdita di lume >50% al DSA.

Esiti secondari: tasso di rivascolarizzazione della lesione target clinicamente guidata (CD-TLR), tasso di amputazioni maggiori, tasso di guarigione della ferita, tasso di occlusione del vaso target a 12 mesi al DSA.

Gli angiogrammi acquisiti e le scansioni DUS saranno esaminate da 2 ricercatori in cieco che non parteciperanno attivamente al reclutamento e non saranno a conoscenza del gruppo di randomizzazione.

Potere dello studio: supponendo un tasso di restenosi binaria dopo PTA convenzionale del 75% e una riduzione di almeno il 50% dopo DEB 4, un minimo di 41 lesioni per gruppo dovrebbe essere valutato per avere un potere statistico del 90% e un livello di significatività alfa= 0,05 (a due facce).

Assumendo un tasso di occlusione della lesione target dopo PTA convenzionale del 55% e una riduzione di almeno il 60% dopo DEB 4, un minimo di 44 lesioni per gruppo dovrebbe essere valutato per avere una potenza statistica del 90% e un livello di significatività alfa=0,05 (a due facce).

Il numero di lesioni potrebbe essere aumentato fino a 50 per il gruppo di randomizzazione per massimizzare la potenza dello studio.

Supponendo un tasso di lesioni ammissibili per paziente di 1,3, un minimo di 78 pazienti dovrebbero essere arruolati nello studio.

Analisi statistica. Le variabili continue saranno espresse come media ± deviazione standard o mediane con intervalli interquartili e come percentuale per le variabili categoriali. Le variabili con asimmetria positiva saranno analizzate dopo una trasformazione logaritmica.

Per confrontare le caratteristiche di due gruppi di randomizzazione, verrà utilizzato il test t di Student per le variabili continue e il test X2 per le variabili categoriali (il test di Fisher esatto verrà utilizzato per le celle con frequenza

I dati di concordanza tra ecodoppler e angiografia saranno testati con il metodo Bland-Altman.

Per l'analisi degli endpoint primari sarà adottato il principio dell'"intention to treat": la valutazione dell'efficacia tiene conto della randomizzazione iniziale indipendentemente dalla compliance al trattamento del soggetto.

Il tasso di esiti primari tra i due gruppi di randomizzazione sarà confrontato con il metodo Kaplan-Meier, seguito dal test di rango lungo, e dall'analisi logistica multivariata, aggiustata per possibili confondimenti.

L'analisi dei dati sarà generata utilizzando il software SAS/STAT, versione 9.1.3 del sistema SAS per Windows©2009. SAS Institute Inc. e SAS sono marchi registrati di SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Sequenza temporale:

Tenendo conto di una capacità di reclutamento del nostro centro su 60 pazienti eleggibili all'anno, la fase di reclutamento durerà 15 mesi per una durata totale dello studio di 36 mesi.

Mese 0-3: preparazione del protocollo, approvazione del comitato etico, identificazione del paziente Mese 4-19: arruolamento dei pazienti Mese 12: analisi ad interim dei risultati. Richiesto a causa dell'alto tasso di successo di DEB riportato da altri studi.

Mese 16-31: follow-up. Mese 32-36: Analisi dei dati e pubblicazione dei risultati