Ballonnets à élution médicamenteuse ATP dans les artères infra-poplitées chez les patients atteints d'ischémie critique des membres

L'angioplastie transluminale percutanée (ATP) des artères sous-poplitées chez les patients atteints d'artériopathie occlusive périphérique (APOD) donne de bons résultats en termes de sauvetage de membre. Néanmoins, ce traitement est toujours accablé par des taux constants de resténose et de réintervention jusqu'à 68 % et 50 %, respectivement.

Au cours de la dernière décennie, les ballons à élution médicamenteuse (DEB) se sont révélés être un outil efficace pour le traitement de la maladie athéroscléreuse dans plusieurs districts artériels. Les DEB sont recouverts d'un médicament antimitotique (généralement du paclitaxel) afin d'inhiber la prolifération des cellules endothéliales. L'efficacité du paclitaxel est due à la lipophilie du médicament.

Un gonflage court (1 à 3 minutes) du ballon au niveau du vaisseau cible est suffisant pour délivrer une dose thérapeutique de paclitaxel, qui dure in situ par la suite pendant des mois.

L'efficacité des DEB a déjà été prouvée dans le district coronaire ainsi que dans le district fémoro-poplité : les DEB ont amélioré les taux de perméabilité primaire à la fois dans les lésions de novo et dans la resténose intrastent fémoro-poplitée.

Un rôle des DEB dans le traitement du district des lésions infra-poplitées chez les patients atteints d'ischémie critique des membres (ICM) a également été décrit, mais les résultats dans ce site anatomique spécifique sont encore controversés.

L'essai DEBATE-BTK a montré que les DEB réduisent les taux de resténose à 1 an, de revascularisation des lésions cibles (TLR) et d'occlusions des vaisseaux cibles dans le traitement des lésions infra-poplitées chez les patients diabétiques atteints de CLI, par rapport à l'ATP standard. D'autre part, l'essai IN.PACT DEEP a montré un taux d'amputation majeure plus élevé et une survie sans amputation plus faible pour le DEB par rapport à l'ATP standard.

Il a été émis l'hypothèse que l'échec des DEB pourrait être lié à différents matériaux et processus de revêtement de médicament pour les DEB plus anciens, entraînant une dose insuffisante délivrée à la paroi du vaisseau cible.

Le but de cette étude est de comparer les résultats de l'ATP DEB par rapport à l'ATP standard du district infra-poplité chez les patients atteints d'ICM, à partir d'un essai randomisé prospectif monocentrique.

Patients et méthodes

Conception de l'étude : essai PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-Point) à un seul centre et à bras parallèles.

L'étude sera soumise au comité d'éthique de l'IRCCS NEUROMED et réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki. Tous les patients signeront un consentement éclairé avant d'être inclus dans l'étude.

Critères d'inclusion : patients avec CLI (Rutherford classes 4, 5, 6), sténose et/ou occlusion complète du segment de l'artère poplitée P3, sténose et/ou occlusion complète d'au moins 1 vaisseau de la jambe > 40 mm de longueur, espérance de vie > 12 mois, possibilité de réaliser une angiographie au recul de 12 mois.

Critères d'exclusion : espérance de vie

Randomisation : les lésions seront assignées au hasard à DEB PTA ou à PTA standard après le passage réussi du guide. La randomisation sera effectuée par blocs de 10 avec l'utilisation de chiffres aléatoires générés par ordinateur, et les devoirs seront placés dans des enveloppes scellées.

Détails peropératoires :

Les procédures d'ATP sont généralement réalisées par voie antérograde à travers une gaine de 5 Fr, après anticoagulation systémique (héparine sodique 70 UI/kg). Chez les patients randomisés pour DEB PTA, une prédilatation avec ballon standard est toujours réalisée. Lorsque plus d'un DEB est nécessaire, une zone de chevauchement de 5 mm entre les ballons est toujours considérée. Dans tous les cas, quel que soit le type de ballon, la durée de gonflage est de 3 minutes. À la fin de l'angiographie, en cas de dissection limitant le débit ou de sténose résiduelle > 30 %, une ATP supplémentaire de 3 minutes est effectuée. Les stents coronaires sont utilisés comme renflouement.

Le succès technique est défini comme la recanalisation réussie du vaisseau cible avec un écoulement direct vers le pied, avec une sténose résiduelle

Tous les DEB PTA sont réalisés par Ranger Balloon (Boston Scientific, Natick, MA, USA). Ce ballon est fourni par la plateforme Sterling associée à un outil de chargement visant à protéger la surface du ballon lors de l'insertion à l'intérieur de la gaine, afin d'éviter la perte de médicament lors de la navigation intra-artérielle. Le paclitaxel est enrobé à la surface du ballonnet par un ester de citrate sous une forme particulière, permettant une libération optimale de la dose de médicament au niveau de la paroi du vaisseau cible.

Suivi : Des échographies duplex (DUS) sont programmées à 1, 3 et 6 mois après l'intervention. À 1 an de suivi, tous les patients subissent une angiographie numérique par soustraction (DSA). Cette dernière DSA est comparée à l'imagerie diagnostique peropératoire en utilisant les mêmes projections. La prise en charge des lésions trophiques se fait par visites hebdomadaires pendant les 2 premiers mois, suivies de visites bimensuelles pendant les 2 mois suivants. Des visites sont ensuite programmées mensuellement jusqu'à la cicatrisation de l'ulcère. Les amputations mineures planifiées chez les patients non infectés sont réalisées dans un délai d'un mois à compter de la procédure index.

Principaux critères de jugement : taux de resténose binaire sur 12 mois, défini comme une perte de lumière > 50 % à la DSA.

Critères de jugement secondaires : taux de revascularisation de la lésion cible (CD-TLR) cliniquement déterminé, taux d'amputations majeures, taux de cicatrisation des plaies, taux d'occlusion du vaisseau cible sur 12 mois au DSA.

Les angiographies acquises et les échographies DUS seront examinées par 2 investigateurs en aveugle qui ne participeront pas activement au recrutement et n'auront aucune connaissance du groupe de randomisation.

Puissance de l'étude : en supposant un taux de resténose binaire après ATP conventionnelle de 75 % et une réduction d'au moins 50 % après DEB 4, un minimum de 41 lésions pour le groupe doit être évalué pour avoir une puissance statistique de 90 % et un seuil de signification alpha= 0,05 (recto-verso).

En supposant un taux d'occlusion de la lésion cible après ATP conventionnelle de 55 % et une réduction d'au moins 60 % après DEB 4, un minimum de 44 lésions pour le groupe doit être évalué pour avoir une puissance statistique de 90 % et un niveau de signification alpha = 0,05 (recto-verso).

Le nombre de lésions pourrait être augmenté jusqu'à 50 pour le groupe de randomisation afin de maximiser la puissance de l'étude.

En supposant un taux de lésions éligibles par patient de 1,3, un minimum de 78 patients doit être inclus dans l'étude.

Analyses statistiques. Les variables continues seront exprimées en moyennes ± écart-type ou en médianes avec des intervalles interquartiles et en pourcentage pour les variables catégorielles. Les variables avec une asymétrie positive seront analysées après une transformation logarithmique.

Pour comparer les caractéristiques de deux groupes de randomisation, le test t de Student sera utilisé pour les variables continues et le test X2 pour les variables catégorielles (le test de Fisher exact sera utilisé pour la cellule avec la fréquence

Les données de concordance entre l'écodoppler et l'angiographie seront testées par la méthode de Bland-Altman.

Le principe « en intention de traiter » sera retenu pour l'analyse des critères de jugement principaux : l'évaluation de l'efficacité prend en compte la randomisation initiale indépendamment de l'observance au traitement du sujet.

Le taux de résultats primaires entre les deux groupes de randomisation sera comparé par la méthode de Kaplan-Meier, suivie d'un test de rang long, et par une analyse logistique multivariée, ajustée pour une éventuelle confusion.

L'analyse des données sera générée à l'aide du logiciel SAS/STAT, version 9.1.3 du système SAS pour Windows©2009. SAS Institute Inc. et SAS sont des marques déposées de SAS Institute Inc., Cary, NC, USA.

Chronologie:

Compte tenu d'une capacité de recrutement de notre centre sur 60 patients éligibles par an, la phase de recrutement durera 15 mois pour une durée totale de l'étude de 36 mois.

Mois 0-3 : préparation du protocole, approbation du comité d'éthique, identification des patients Mois 4-19 : recrutement des patients Mois 12 : analyse provisoire des résultats. Nécessaire en raison du taux de réussite élevé du DEB rapporté par d'autres études.

Mois 16-31 : suivi. Mois 32-36 : Analyse des données et publication des résultats