Dolutegravirs innvirkning på gjenværende replikering (DIORR)

ART undertrykker effektivt HIV-1-viremi, men hos de fleste pasienter går viruset tilbake innen 2-3 uker etter seponering av ART. ART er ikke i stand til å kurere HIV på grunn av vedvarende virus som langlivede latent infiserte celler, gjenværende virusreplikasjon og anatomiske reservoarer. Å forstå bidraget av gjenværende virusreplikasjon til viruspersistens på ART er viktig fordi for det første vil ingen intervensjoner rettet mot å eliminere latens være effektive i nærvær av gjenværende virusreplikasjon; for det andre kan gjenværende virusreplikasjon bidra til vedvarende immunaktivering som har vært assosiert med dødelighet av alle årsaker.

Tallrike studier har vist at intensivering av et suppressivt ART-regime med et ekstra antiretroviralt medikament ikke endrer frekvensen av latent infiserte celler eller lavnivåviremi. I studier som har intensivert ART med integrasehemmeren raltegravir, ble det imidlertid observert en økning i sirkulariserte HIV-episomer som inneholdt 2 kopier av viral long terminal repeat (2-LTR) sirkler innen 2 uker etter intensivering, hos ~30 % av studiedeltakerne . 2-LTR-sirkler har kort halveringstid, noe som kan forklare hvorfor en økning i 2-LTR-sirkler kun ble observert i studier som målte 2-LTR-sirkler innen 2 uker etter intensivering av raltegravir. I disse to randomiserte kontrollerte studiene økte nivået av 2-LTR-sirkler forbigående hos pasienter randomisert til intensivering med raltegravir sammenlignet med placebo, og denne effekten var mer uttalt hos personer som fikk en proteasehemmer (PI)-holdig ART-kur. Andre studier har ikke klart å demonstrere en økning i 2-LTR-sirkler etter intensivering av raltegravir, men dette er sannsynligvis fordi prøvetakingen ble forsinket utover 2 uker.

En mulig forklaring på tilleggseffekten observert med raltegravir-intensivering er den omfattende penetrasjonen av denne forbindelsen i gastrointestinal (GI) vev hvor den når konsentrasjoner 39- til 650 ganger høyere enn de i plasma.

Til dags dato er raltegravir den eneste integrasehemmeren som har blitt undersøkt i ART intensiveringsstudier. Dolutegravir (DTG) er en nylig lisensiert en-daglig integrasehemmer som ikke er dårligere enn raltegravir og med en lignende sikkerhetsprofil, men DTG-nivåer i GI-vev er bare 17 % av det i plasma. DTG har ikke blitt undersøkt i intensiveringsstudier, så om tilsetning av dolutegravir til et suppressivt ART-regime er i stand til å hemme gjenværende replikasjon er foreløpig ukjent.

Dermed er det flere uløste problemer knyttet til gjenværende viral replikasjon i nærvær av ART og den potensielle fordelen med integrasehemmere i denne sammenhengen: Hvor hyppig er dette fenomenet og forekommer det hyppigere hos pasienter som får et regime som inneholder PI? Gitt at raltegravir ser ut til å påvirke gjenværende replikasjon hos omtrent 30 % av HIV-infiserte pasienter på ART når det vurderes tidlig etter intensivering, hva er effekten av DTG i denne innstillingen? Til slutt, hva er dynamikken til 2-LTR-nivåer i blod i de tidlige fasene etter intensivering med en integraseinhibitor? For å svare på disse spørsmålene har etterforskerne designet en randomisert, kontrollert studie for å sammenligne effekten av intensivering med DTG eller placebo hos HIV-infiserte pasienter på undertrykkende ART. I denne studien vil etterforskerne nøye definere effekten av dolutegravir-intensivering på 2-LTR-nivåer i sirkulerende CD4+ T-celler.

Studiedeltakere vil være i studien i opptil 133 dager. Varigheten av deltakelsen regnes fra første screeningbesøk til siste studiebesøk (besøk 9), med totalt 9 besøk.