Auswirkungen von Dolutegravir auf die Residualreplikation (DIORR)

ART unterdrückt wirksam die HIV-1-Virämie, aber bei den meisten Patienten kommt es innerhalb von 2-3 Wochen nach Beendigung der ART zu einem Rebound des Virus. ART ist aufgrund der Persistenz des Virus als langlebige, latent infizierte Zellen, der Restvirusreplikation und der anatomischen Reservoirs nicht in der Lage, HIV zu heilen. Das Verständnis des Beitrags der Restvirusreplikation zur Viruspersistenz bei ART ist wichtig, da erstens keine Interventionen, die darauf abzielen, die Latenz zu eliminieren, bei Vorhandensein einer Restvirusreplikation wirksam sind; Zweitens kann die verbleibende Virusreplikation zu einer anhaltenden Immunaktivierung beitragen, die mit der Gesamtmortalität in Verbindung gebracht wurde.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Intensivierung eines supprimierenden ART-Regimes mit einem zusätzlichen antiretroviralen Medikament die Häufigkeit latent infizierter Zellen oder einer niedrigen Virämie nicht verändert. In Studien, in denen die ART mit dem Integrase-Inhibitor Raltegravir intensiviert wurde, wurde jedoch bei ca. 30 % der Studienteilnehmer innerhalb von 2 Wochen nach der Intensivierung eine Zunahme zirkularisierter HIV-Episomen beobachtet, die 2 Kopien der viralen Long Terminal Repeat (2-LTR)-Kreise enthielten . 2-LTR-Kreise haben eine kurze Halbwertszeit, was erklären könnte, warum ein Anstieg der 2-LTR-Kreise nur in Studien beobachtet wurde, in denen 2-LTR-Kreise innerhalb von 2 Wochen nach Raltegravir-Intensivierung gemessen wurden. In diesen beiden randomisierten kontrollierten Studien stieg die Anzahl der 2-LTR-Kreise bei Patienten, die randomisiert der Intensivierung mit Raltegravir zugeteilt wurden, im Vergleich zu Placebo vorübergehend an, und dieser Effekt war bei Patienten, die ein Proteaseinhibitor (PI) enthaltendes ART-Schema erhielten, ausgeprägter. Andere Studien konnten nach einer Raltegravir-Intensivierung keine Zunahme der 2-LTR-Kreise nachweisen, dies ist jedoch wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Probenahme um mehr als 2 Wochen verzögert wurde.

Eine mögliche Erklärung für die bei Raltegravir-Intensivierung beobachtete zusätzliche Wirkung ist die ausgedehnte Penetration dieser Verbindung in das gastrointestinale (GI) Gewebe, wo sie 39- bis 650-fach höhere Konzentrationen als im Plasma erreicht.

Bis heute ist Raltegravir der einzige Integrase-Inhibitor, der in ART-Intensivierungsstudien untersucht wurde. Dolutegravir (DTG) ist ein kürzlich zugelassener einmal täglich einzunehmender Integrase-Inhibitor, der Raltegravir nicht unterlegen ist und ein ähnliches Sicherheitsprofil aufweist, jedoch beträgt der DTG-Spiegel im GI-Gewebe nur 17 % des Plasmaspiegels. DTG wurde nicht in Intensivierungsstudien untersucht, daher ist derzeit nicht bekannt, ob die Zugabe von Dolutegravir zu einem suppressiven ART-Schema die Restreplikation hemmen kann.

Daher gibt es mehrere ungelöste Probleme im Zusammenhang mit der verbleibenden Virusreplikation in Gegenwart von ART und dem potenziellen Nutzen von Integrase-Inhibitoren in diesem Zusammenhang: Wie häufig tritt dieses Phänomen auf und tritt es häufiger bei Patienten auf, die eine PI-haltige Therapie erhalten? Angesichts der Tatsache, dass Raltegravir die Restreplikation bei ungefähr 30 % der HIV-infizierten Patienten unter ART zu beeinflussen scheint, wenn dies früh nach der Intensivierung beurteilt wird, welche Wirkung hat DTG in diesem Zusammenhang? Wie ist schließlich die Dynamik der 2-LTR-Spiegel im Blut in den frühen Phasen nach der Intensivierung mit einem Integrase-Inhibitor? Um diese Fragen zu beantworten, haben die Forscher eine randomisierte, kontrollierte Studie entwickelt, um die Auswirkungen einer Intensivierung mit DTG oder Placebo bei HIV-infizierten Patienten auf eine unterdrückende ART zu vergleichen. In dieser Studie werden die Prüfärzte die Wirkungen der Dolutegravir-Intensivierung auf die 2-LTR-Spiegel in zirkulierenden CD4+-T-Zellen genau definieren.

Die Studienteilnehmer bleiben bis zu 133 Tage in der Studie. Die Teilnahmedauer wird vom ersten Screening-Besuch bis zum letzten Studienbesuch (Besuch 9) mit insgesamt 9 Besuchen berechnet.