Impact du dolutégravir sur la réplication résiduelle (DIORR)

L'ART supprime efficacement la virémie du VIH-1, mais chez la plupart des patients, le virus rebondit dans les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt de l'ART. L'ART est incapable de guérir le VIH en raison de la persistance du virus sous forme de cellules infectées de manière latente à longue durée de vie, de la réplication résiduelle du virus et des réservoirs anatomiques. Il est important de comprendre la contribution de la réplication virale résiduelle à la persistance du virus sous TAR car premièrement, aucune intervention visant à éliminer la latence ne sera efficace en présence de réplication virale résiduelle ; deuxièmement, la réplication virale résiduelle peut contribuer à l'activation immunitaire persistante qui a été associée à la mortalité toutes causes confondues.

De nombreuses études ont démontré que l'intensification d'un traitement antirétroviral suppressif avec un médicament antirétroviral supplémentaire ne modifie pas la fréquence des cellules infectées de manière latente ou la virémie de bas niveau. Cependant, dans les études qui ont intensifié le TAR avec le raltégravir, un inhibiteur de l'intégrase, une augmentation des épisomes de VIH circularisés contenant 2 copies des cercles viraux à longue répétition terminale (2-LTR) dans les 2 semaines suivant l'intensification a été observée chez environ 30 % des participants à l'étude. . Les cercles 2-LTR ont une courte demi-vie, ce qui peut expliquer pourquoi une augmentation des cercles 2-LTR n'a été observée que dans les études qui mesuraient les cercles 2-LTR dans les 2 semaines suivant l'intensification du raltégravir. Dans ces deux essais contrôlés randomisés, le niveau de cercles 2-LTR a augmenté de manière transitoire chez les patients randomisés pour l'intensification avec le raltégravir par rapport au placebo et cet effet était plus prononcé chez les sujets recevant un schéma thérapeutique antirétroviral contenant un inhibiteur de la protéase (IP). D'autres études n'ont pas réussi à démontrer une augmentation des cercles 2-LTR suite à l'intensification du raltégravir, mais cela est probablement dû au fait que l'échantillonnage a été retardé au-delà de 2 semaines.

Une explication possible de l'effet supplémentaire observé avec l'intensification du raltégravir est la pénétration étendue de ce composé dans le tissu gastro-intestinal (GI) où il atteint des concentrations 39 à 650 fois supérieures à celles du plasma.

À ce jour, le raltégravir est le seul inhibiteur de l'intégrase qui a été étudié dans des essais d'intensification de l'ART. Le dolutégravir (DTG) est un inhibiteur de l'intégrase à prise unique quotidienne récemment homologué qui n'est pas inférieur au raltégravir et avec un profil d'innocuité similaire, mais les niveaux de DTG dans les tissus gastro-intestinaux ne représentent que 17 % de ceux du plasma. Le DTG n'a pas été étudié dans des études d'intensification, de sorte que l'on ne sait pas actuellement si l'ajout de dolutégravir à un schéma thérapeutique suppressif de TAR est capable d'inhiber la réplication résiduelle.

Ainsi, il existe plusieurs problèmes non résolus liés à la réplication virale résiduelle en présence d'ART et au bénéfice potentiel des inhibiteurs de l'intégrase dans ce contexte : quelle est la fréquence de ce phénomène et se produit-il plus fréquemment chez les patients recevant un régime contenant des IP ? Étant donné que le raltégravir semble avoir un impact sur la réplication résiduelle chez environ 30 % des patients infectés par le VIH sous TAR lorsqu'il est évalué tôt après l'intensification, quel est l'effet du DTG dans ce contexte ? Enfin, quelle est la dynamique des taux sanguins de 2-LTR dans les phases précoces après intensification avec un inhibiteur de l'intégrase ? Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont conçu une étude randomisée et contrôlée pour comparer l'impact de l'intensification avec le DTG ou un placebo chez les patients infectés par le VIH sous TAR suppressif. Dans cette étude, les chercheurs définiront précisément les effets de l'intensification du dolutégravir sur les taux de 2-LTR dans les lymphocytes T CD4+ circulants.

Les participants à l'étude seront dans l'étude jusqu'à 133 jours. La durée de participation est calculée de la visite de dépistage initiale à la dernière visite d'étude (visite 9), avec 9 visites au total.